Kaelin博士简历
William G. Kaelin博士是2019年度诺贝尔生理学或医学获奖者（Nobel Prize recipient in medicine or physiology）。1982年，Kaelin博士毕业于杜克大学，获医学博士学位，并在约翰·霍普金斯医院任见习医生和内科首席住院医师。此后，他在丹娜—法伯癌症研究所担任肿瘤内科学临床研究员，亦在大卫·列文斯顿博士（Dr. David Livingston）实验室任博士后研究员，开启了有关肿瘤抑制蛋白质（tumor suppressor proteins）。1992年，Kaelin博士成为丹娜—法伯癌症研究所的独立研究员，并于2002年起在霍华德·休斯医学研究所和哈佛医学院分别任研究员和医学教授的职务。
2019年度诺贝尔生理学或医学奖由Kaelin博士、Peter J. Ratcliffe爵士和Gregg L. Semenza博士共同获得，以表彰他们在发现细胞感知和适应氧气供应方面的成就。
Kaelin博士的科学研究
肿瘤抑制蛋白质的功能
我们的实验室对肿瘤抑制基因及其编码蛋白质的正常功能。这项工作的长远目标是以特异肿瘤抑制基因的功能为基础，为开发新抗癌疗法奠定基础。例如：模拟一种特定肿瘤抑制蛋白质的行为或可帮助我们开发药物，抑或是开发仅以杀死肿瘤抑制蛋白质呈失活状态的细胞为目的的策略，从而保留正常的细胞。目前，我们正在研究希-林病肿瘤抑制基因（pVHL）、视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白质（pRB）和以p37为例的类p53蛋白质（ p53-like protein p73）。pVHL失活（pVHL inactivation）常见于若干癌症病种，包括：明细胞肾癌（clear
cell renal carcinoma）。我们实验室证实：当有氧气存在时，pVHL会以一种名为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor (HIF)）的蛋白质为目标进行破坏。缺少pVHL或缺氧的细胞使HIF积聚，而后者激活了一组促进适应缺氧（hypoxia）的基因。我们证实了在试验模型中，下调HIF（downregulation of HIF）是pVHL抑制肾细胞癌生长的充要条件。这项工作促进了以抑制HIF响应性生长因子（HIF-responsive growth factors，例如：血管内皮生长因子-VEGF）的药物临床试验的展开。2005年，至少有一种治疗肾癌的VEGF抑制剂极有可能获批。我们研究组早期的工作表明：pVHL与HIF结合需要HIF在两个脯氨酸残基（proline
residues）之一上呈羟基化（hydroxylated）。临床前期的数据建议，从药理上防止这种修正或有助于治疗以受损的氧气输送为特征的疾病，包括心肌梗塞（myocardial infarctions）和中风（stroke）。在其它的研究项目中，我们正在研究结节性硬化症（tuberous sclerosis）——一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性癌症综合征。近来，我们发现：正如pVHL一般，TSC1或TSC2亦调节HIF；此外，我们还发现另外一种名为REDD1的蛋白质在适应慢性低氧（chronic
hypoxia）的过程中扮演了重要的角色，起作用原理是调制TSC1和TSC2的功能。对pRB蛋白质功能了解最深入的是它抑制E2F转录因子的能力。我们证实：pRB与另外一种蛋白质——RBP2互动，后者也包含了一个转录因子。重要的是，我们证实了在缺少pRB的细胞中抑制RBP2，会诱发一些相同的变化，也就是说，我们在恢复了pRB功能之后（包括诱导分化），发现了与前者部分相同的变化。目前，我们正在研究RBP2的生物化学细节。