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乳腺癌易感基因2号(BRCA2)与胰腺癌:有何关联?

  • 胰腺癌(pancreatic cancer)以极难治愈而著称——因为医生只能在癌症扩散到胰腺以外之后才能检测出病情。尽管吸烟和肥胖症(obesity)是两个公认的诱发胰腺癌的风险因素,但是另外一个风险因素也映入眼帘:乳腺癌基因2号突变(BRCA2 gene mutation),它与乳腺癌(breast cancer)和卵巢癌(ovarian cancer)紧密相关。

    科学研究已证实:BRCA2基因突变与胰腺癌具有关联性,暨BRCA2基因(BReast Cancer susceptibility gene,乳腺癌易感基因)突变检测结果呈阳性的个体有更高的胰腺癌患病风险。丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)胃肠道癌症治疗中心(Gastrointestinal Cancer Treatment Center)的Sahar Nissim博士(Sahar Nissim, MD, PhD)表示,近期的研究已在1%-4%的胰腺癌病例中发现了遗传性BRCA2基因突变(inherited BRCA2 mutations)。

    BRCA2基因里的一个突变或由遗传得来(暨从父亲或母亲遗传而来),或由体细胞突变而来(暨偶然出现在个体体内,且并非从父母中的一方遗传而来)。无论是从哪种途径产生的BRCA2突变,抑或是与紧密相关的BRCA1基因出现突变,都有可能因无法修复损坏的DNA或重新排列染色体(chromosomes)而引发癌症。

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    Nissim博士表示: “携带基因突变并非确诊癌症,也并不意味着您最终一定会患癌。它仅仅意味着您一生的患癌风险要比一般大众高” 。

    谁需要做癌症筛查(screening)?

    尽管大约有10%的胰腺癌病例是由明显的家族胰腺癌病史(family history)引起的,但绝大多数的病例并没有明确的诱因。对于有明显家族胰腺癌病史的人群而言,医生建议他们从50岁开始,或者从亲属最早被诊断出胰腺癌的年龄算起——减去10年,作为自己接受胰腺癌筛查(screening)的起始年龄。对于家族胰腺癌病史与遗传性BRCA2基因突变呈现出明显相关性的人群,针对其家族进行的BRCA2基因突变的遗传学检测(genetic testing)能够帮助医生作出进一步检测的建议。

    我们建议:家族中被检查出BRCA2基因突变呈阳性的个体需要作筛查,而BRCA2基因突变结果呈阴性的个体不被视为具有患胰腺癌的高风险,因此,他们无需进行筛查。

    胰腺癌的筛查涉及到两种类型的影像技术:一种是磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)),其作用原理与核磁共振扫描(MRI scan)相类似;另外一种是超声内镜(endoscopic ultrasound (EUS) )。磁共振胰胆管成像能够为医生提供胰脏的高清影像。超声内镜也能够对胰腺进行照相,并且为医生提供有关病灶的补充性信息,从而帮助医生判定病灶为良性或癌性。此外,如果医生认为一个病灶具有可疑性,那么超声内镜还可以让医生利用一个精细的空心针来获取活体检验样本,进一步帮助医生判定病灶的良(癌)性。

    对于有高风险患病的患者而言,医界标准的建议是每年交替做一次磁共振胰胆管成像和超声内镜。

    胰腺癌的治疗

    在过去的10年里(自2018年算起),胰腺癌的治疗水平有大幅提高,其中包括:以FOLFIRINOX和吉西他滨(Gemcitabine)为代表的一线化疗药物(first-line chemotherapy regimens),这类药物以快速分裂的胰腺癌细胞为靶点——包括那些与BRCA2基因突变相关的癌细胞。二线疗法则包括了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitors),PARP抑制剂的用药更为细化,主要针对胰腺癌以及携带BRCA2BRCA1基因突变的患者。

    研究发现,在与BRCA2或BRCA1基因突变相关的癌症里,这些基因突变在癌症里产生了一种独特的敏感性,而这种敏感性恰好可以成为PARP抑制剂的靶点。PARP抑制剂可以对单链DNA断裂的修复进行封锁,从而致使这些单链DNA断裂演化成双链DNA断裂。

    在被暴露于PARP抑制剂下的正常细胞里,这些双链断裂的修复过程需要BRCA2和BRCA1基因的参与。但是,与BRCA2BRCA1突变相关的胰腺癌中,因为缺少了正常的BRCA2或BRCA1基因,这些双链断链无法被修复,因此癌细胞也就会消亡。

    Nissim博士说道: “因此,在于BRCA2或BRCA1基因突变相关的癌症中,我们认为可以从这种独特的敏感性切入,用PARP抑制剂进行治疗。这是针对疾病的研究助力临床发现治疗新靶点的绝佳示例” 。

    来自美国国立癌症研究所(National Cancer Institute)的数据显示,10%的局部胰腺癌患者(local pancreatic cancer,暨仅出现在胰脏的癌症)不仅可以被治愈,并且他们的病灶可以通过手术切除。但不幸的是,超过50%的患者的诊断都是转移性胰腺癌(metastatic pancreatic cancer),暨他们的癌症已经由胰脏转移,并且这类患者无法接受手术,因为癌症已经扩散到其它器官中。

    如此,这类患者唯一的治疗方案就是对胰腺肿瘤进行手术切除(resection surgery),而且仅有一些患者可以手术。Nissim博士表示: “手术切除并不是治愈的一个保证,但是它是我们当前唯一一个能为患者带来一线希望的疗法。然而,我们每天也都在对胰腺癌有更深入的了解,这得益于缜密的科学研究及合作项目,我们希望能够寻找到新的治疗策略” 。

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    Sahar Nissim博士(Sahar Nissim, MD, PhD)