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免疫疗法:定义、作用机制及当前的研究(至2019年7月)

  • FSH

    F. Stephen Hodi博士(F. Stephen Hodi, MD)

  • 医学审校:F. Stephen Hodi博士(F. Stephen Hodi, MD)

    免疫疗法(Immunotherapy)指的是利用人体免疫系统对抗疾病的疗法。免疫肿瘤学(Immuno-oncology)则为以免疫系统作为武器抗击癌症。

    免疫系统(immune system)是器官(organs)、组织(tissues)、特殊细胞(specialized cells)以及保护人体抵御感染和疾病的物质集合。尽管免疫系统往往可以自行处理很小的肿瘤,如:摧毁肿瘤或使其保持生长,但免疫系统有时也会失败——也许是因为一个肿瘤生长得过大,癌细胞伪装得极好,或肿瘤细胞具有躲避免疫系统攻击的能力。

    对于癌症,学界有多种免疫疗法:

    • 有些疗法帮助驯化免疫系统,使后者更好地识别、攻击癌细胞;
    • 其它的疗法则将特异药物与免疫系统结合,如:抗体(antibodies),一同对抗癌症;
    • 其余的疗法则释放免疫系统攻击癌症时的分子 “制动(brakes)” 。

    19世纪80年代至今

    100多年以前,免疫系统作为抗癌斗士的潜力首次得到认证。

    19世纪80年代晚期,德国物理学家鲁道夫·魏尔啸(Rudolph Virchow)发现:肿瘤往往以免疫系统细胞为装饰,从而提出:癌症与因免疫反应对抗疾病而产生的炎症(inflammation)有关。

    20世纪早期,美国物理学家威廉·科利(William Coley)发现:当癌症患者身体表面或靠近表面的地方受感染时,肿瘤有时会在感染消除后消失。科利建立了如下学说:免疫系统之于感染细菌的反应驱动了肿瘤的缓解。他开发了一种钝化引发上述感染的细菌的技术,随后将 “缴械” 的细菌注入患者体内。有些患者的肿瘤有所缩小,从而为免疫系统或可作为癌症疗法提供了一手证据。

    在过去的五六年里,免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一,它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法,还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。其中的关键是丹娜—法伯癌症研究所Gordon Freeman博士(Gordon Freeman, PhD)和学界同仁们的发现:免疫系统对癌症的攻击效果不好,这是因为许多癌细胞会表现出蛋白质——暨免疫检查点蛋白质(immune checkpoint proteins),这些蛋白质阻碍了免疫细胞的攻击。人们所熟知的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)抑制了肿瘤细胞对免疫系统进攻者发送“退避(stand down)”的信号,这在很多癌症病种中都获得了令人赞叹的成功。

    霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)

    霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,简称HL)为例,一项由丹娜—法伯Margaret Shipp博士(Margaret Shipp, MD)和Philippe Armand博士(Philippe Armand, MD, PhD)带领的临床试验显示:检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)使得69%的患者的病情出现完全或部分缓解,在所有参加试验的患者中,其疾病均呈现耐药性。该试验的研究发现促使美国食品药品监督管理局(FDA)批准该药物用于典型HL患者在干细胞移植后出现复发或恶化的治疗。

    黑色素瘤(Melanoma)

    由丹娜—法伯癌症研究所F. Stephen Hodi博士( F. Stephen Hodi, MD)带领的临床试验显示:检查点抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)可使得诸多晚期黑色素瘤(advanced melanoma)患者的病情延缓,并延长其生存期。该试验具有里程碑意义,这是史上首次改善晚期黑色素瘤患者生存率的药物。

    检查点抑制剂在实验室研究和临床实验中有强劲表现,涉及的疾病包括:

    检查点抑制剂最令人振奋的一点是:尽管它们趋向于在比例相对小且患有特定癌症的患者中作用,但当它们确实能够发挥功能时,它们的效能往往具有持久性。参与晚期黑色素瘤试验且从伊匹单抗中获益的大部分患者至今仍存活。

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    Gordon Freeman博士(Gordon Freeman, PhD)

  • 免疫疗法的类型

    癌症疫苗(Cancer vaccines )一方面是帮助人们预防癌症生长的物质,一方面则通过增强、优化人体免疫反应对抗肿瘤的能力来治疗已有的癌症。

    预防性疫苗的一个例证就是保护人不受人类乳头瘤病毒感染(human papilloma virus (HPV))的疫苗,HPV会引发卵巢癌以及其它癌症——包括口腔和咽喉癌症

    2010年,美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准了用于治疗癌症的疫苗,暨普列威(Provenge),它旨在针对转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer)中刺激免疫反应。普列威可根据每位患者的病情展开个体化定制。

    研究人员正在测试多种癌症展开试验性治疗疫苗,包括:

    • 黑色素瘤(Melanoma)
    • 脑肿瘤(Brain tumors)
    • 乳腺癌(Breast cancer)
    • 肾癌(Kidney cancer)
    • 白血病(Leukemia)

    癌症疫苗亦可与其它疗法结合。


    单克隆抗体(Monoclonal antibodies )是存在于免疫系统中的抗体蛋白质的合成副本。它们的功能是通过与点缀在细胞表面上的特异蛋白质(暨抗原,antigens)结合,从而识别出外来的入侵者。在单克隆抗体和抗原结合后,抗体招募免疫系统的其它细胞和物质,一同攻击外来细胞。

    在实验室中,研究人员制造了大量完全相同(单克隆)合成抗体,并将其注入到癌症患者体内。单克隆抗体作为检查点抑制剂来封锁诸如CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点蛋白质。其它的单克隆抗体则附着并封锁癌细胞用来生长和扩散的抗原。

    在以结合物药物(conjugate drugs)为代表的药物中,单克隆抗体与化疗(chemotherapy)药物结合。这赋予了抗体直接将化疗药物付诸于癌细胞上的能力,最大化地发挥化疗的作用。

    CAR T-细胞疗法(CAR T-cell treatments)

    CAR T-细胞疗法(中文全称为嵌合抗原受体细胞疗法)是免疫疗法领域中另一片令人振奋的天地,它在难治性血癌的相关临床试验中展现了早期的傲人成绩。

    CAR指的是嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor)。CAR T细胞指的是医生从患者血液中提取T细胞,并在实验室中“驯化”它们,使得这些T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞;随后,医生会将这些如同超动力癌症杀手般的T细胞重新输回患者体内。CAR T-细胞疗法已在顽固性白血病中取得前所未有的缓解率。目前,科学家们正在其它血液癌症和一些实体肿瘤癌症(如:胶质母细胞瘤脑肿瘤)中测试CAR T-细胞疗法。

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    左为Catherine Wu博士(Catherine Wu, MD),右为Patrick Ott博士(Patrick Ott, MD, PhD)

  • 潜在的副作用(side effects)

    就像所有癌症的疗法一样,免疫疗法也伴有潜在的副作用。因每位患者癌症病种的差异,故副作用的种类、程度以及免疫疗法的种类和剂量亦有所不同。最常见的副作用是针刺点的皮肤反应:

    • 疼痛(Pain)
    • 肿胀(Swelling)
    • 酸痛(Soreness)
    • 瘙痒(Itchiness)
    • 皮疹(Rash)

    有些患者会出现类似感冒的症状:

    • 发热(Fever)
    • 寒颤(Chills)
    • 虚弱(Weakness)
    • 眩晕(Dizziness)
    • 恶心或呕吐(Nausea or vomiting)
    • 肌肉或关节疼痛(Muscle or joint aches)
    • 疲劳(Fatigue)
    • 头痛(Headache)
    • 血压有所变化(Changes in blood pressure)

    其它的副作用可包括:

    • 残留液体引发的肿胀和增重(Swelling and weight gain from retaining fluid)
    • 心悸(Heart palpitations)
    • 窦道充血(Sinus congestion)
    • 腹泻(Diarrhea)
    • 具有感染的风险(Risk of infection)
    • 器官炎症(Organ inflammation)

    当用于抗癌的、被驯化的免疫系统错误地对健康且正常的组织发起攻击时,患者会出现上述的一些症状。

    绝大多数与免疫疗法有关的副作用会在疗法开始的前几周或前几个月内出现。在正确的管理下,这些副作用往往在几周内有所缓解或消失。

    当前的研究

    当前科研的一个主要焦点是寻找使得肿瘤在免疫学意义上 “变热” 的方法,或使得免疫系统更容易在癌症上发起攻击的方法。 “热”肿瘤(“Hot” tumors)具有携带更多数量的突变或其它基因异常的趋势,而这可以驱使T-细胞到达癌症所在的位置。然而在很多情况下,这些T-细胞被以PD-L1或CTLA-4为代表的检查点蛋白质妨碍。研究人员将封锁检查点蛋白质的药物与使得肿瘤变“热”的疗法结合,希冀能够开发出更为有效、精准的抗癌疗法。

    研究人员正在探索若干组合疗法。在一项临床试验中,Hodi博士将一种特异的人类疱疹病毒(human herpes virus)直接注入21位晚期黑色素瘤患者体内。随后,这些患者接受了检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)的注射。这项两步走疗法让62%的患者的肿瘤有所缩小,成绩卓群。其它的研究则表明放射疗法(radiation therapy)可以强化检查点抑制剂释放的免疫反应。

    另外一项6人参与的临床试验由丹娜—法伯癌症研究所Catherine Wu博士(Catherine Wu, MD)和Patrick Ott博士(Patrick Ott, MD, PhD)带领。医生首先对患者接种NeoVax疫苗(NeoVax vaccine)——这是用患者黑色素瘤肿瘤中与癌症有关的蛋白质片段制造的疫苗。患者在接种疫苗后,后者刺激T-细胞反应。在6位患者中,有4位患者在中位为25个月的情况下没有出现癌症复发。余下2位患者确实有所复发,后经派姆单抗治疗,癌症完全缓解。

    丹娜—法伯癌症研究所的其他研究人员则用纳米颗粒(nanoparticles)高度精准地对肿瘤输送免疫刺激药物(immune-stimulating drugs)。科学家们还发现:受力的细胞能够在其周围环境里(暨肿瘤微环境,microenvironment)产生变化,从而阻碍T-细胞入侵肿瘤。研究人员使与卵巢癌相关的树突细胞(dendritic cells)沉默,并将其重组为免疫活化细胞(immune-activating cells)。

    研究人员加快了识别这样一类药物的步伐:旨在从癌细胞内部作用而使其不具备作用能力药物。这类从“内部入手”的药物也可以向那些从外部作用的药物一样引发免疫反应。一项相关的试验由丹娜—法伯的David Weinstock博士(David Weinstock, MD)带领,他发现:大剂量的化疗药物环磷酰胺(cyclophosphamide)不仅能直接杀死癌细胞,还在癌细胞上激发了一种免疫攻击。

    此外,丹娜—法伯的研究人员还发现:以CDK4/6抑制剂为代表的药物(其作用原理是通过阻碍癌细胞分裂而破坏癌细胞)也能在细胞的表面发起免疫攻击。丹娜—法伯Geoffrey Shapiro博士(Geoffrey Shapiro, MD)带领的科学小组于近期发现:以PARP抑制剂为代表的靶向药物(targeted drugs)也能激发对癌症的免疫系统反应。PARP抑制剂的作用原理是破坏癌细胞修复其DNA损害的能力。

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