Skip Navigation

对话丹娜—法伯癌症研究所2019年度诺贝尔奖得主William G. Kaelin Jr.博士:八问八答

  • william-g-kaelin

    William G. Kaelin Jr.博士

  • William G. Kaelin Jr.博士供职于丹娜—法伯癌症研究所。2019年10月7日,他因破译细胞感知和适应氧气供应的机制而获得诺贝尔医学奖。

    10月17日,Kaelin博士参与了《STAT杂志》主办的直播问答,以下是精彩回顾。


    在这项惊人的发现中,有哪些最为重要且改变应用科学发展的用途?

    目前,我们了解到分子通路用来感知和适应氧气的机制,暨激活缺氧诱导基因(hypoxia-inducible genes),而该基因有参与到以血管生成、红细胞形成和新陈代谢为代表的过程中。令人振奋的是,我们可以从多处介入,使得该通路变得更具活性或降低其活性。举例而言,我们现在有稳定HIF的新药,这或可有助于治疗贫血(anemia)、心肌梗死(heart attack)和中风(stroke),因为在这些病症中氧气输送是有问题的。相反地,若封锁该分子通路(如:HIF-2抑制剂用药)在治疗 肾癌(kidney cancer)上似乎有很大潜能,我对HIF-1抑制剂用于治疗特定的癌症也抱有希望。

    除肾癌以外,您认为HIF-2抑制剂是否具有治疗缺氧肿瘤其它亚种的潜力?

    在希-林病(VHL)的研究中,我们了解到VHL突变也对一些其它的肿瘤呈易感性,包括:副神经节瘤(亦称神经节细胞瘤,paragangliomas)和血管母细胞瘤(亦称成血管细胞瘤,hemangioblastomas)。在实验鼠模型中,HIF-2基因消融(genetic ablation)抑制了与血管母细胞瘤相似的血管肿瘤的生成。因此,我对 HIF-2抑制剂将对这些肿瘤有益持乐观态度。

    此外,我们还了解到有些副神经节瘤虽不含VHL突变,但却携带对HIF-2有影响的突变,包括在一些罕见病例中,这些突变会侵犯到HIF-2突变本身。所以,我对HIF-2抑制剂作用于副神经节瘤持谨慎乐观态度。除上述肿瘤外,我尚不能确定这些药物在其它领域其作用。学界有提出HIF-2治愈胶质母细胞瘤细胞(glioblastoma cells)的重要性,但我认为这还有待进一步裁决。

    您的研究是否与神经内分泌肿瘤发生相关?在治疗这些罕见肿瘤方面,您的研究成果能否转化为新治疗策略?

    有些神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors)的基因突变会直接或间接改变氧气感知,这包括在VHL、HIF-2、SDHEGLN2基因中产生的突变。因此,我们认为从药理学角度调节HIF会有助于上述肿瘤的治疗是有希望的。

    您认为靶向生物制剂或更新型的疗法会取代化学疗法吗?

    我认为,化疗仍然会扮演重要的角色——至少在不久的将来,它还会越来越多地与包含靶向制剂的组合一同用药。需要谨记的是,有些化疗制剂正如一些更新的靶向制剂一样具有靶向性——至少从生化特异性角度来讲;并且,新的生物学洞察可能会告诉我们:回顾来看,化疗可能已经在其作用的癌症病种中以基因编码的弱点为寻靶。

    在一项靶向治疗中,癌细胞会缺氧吗?

    有很多种方法可以杀死癌性细胞,但其中的挑战总是在不杀死正常细胞的情况下消灭癌细胞。学界尚不明晰的是如何在不伤害到患者的前提下耗尽肿瘤的氧气供应。但如今,我们对氧气感知有更好的理解,因此再次思考改变氧气输送到肿瘤的方法,和(或)肿瘤对氧气的反应之于疗效而言,或不失为一种可能。

    您认为这项新发现将如何为癌症治疗开辟新天地?有无已着手之处?

    我们的研究强调了HIF——特别是HIF-2在肾癌中的重要性。目前,抑制响应HIF-2的生长因子VEGF药物已获得批准,用于治疗肾癌,并且其它抑制HIF-2本身的药物看起来也具有光明前景。但是我们也从数十年治疗结核(TB)、艾滋病(AIDS)和癌症的经验中得知,采用任何一种药物作为单药疗法都是后天获得的耐药性的关键。因此,若要治疗如肾癌一般的癌症,我们就需要考量有效药物的组合。

    现在,我们正在寻找当细胞灭活VHL基因时产生的其它治疗弱点。例如,我们刚刚报告了这些细胞不仅对CDK4和6的需求有所增长,还对EZH1组蛋白甲基移酶(EZH1 histone methyltransferase)的需求也有增加。

    Kaelin博士证明了VHL基因对一种防止癌症发作的蛋白质编码。因此,VHL的促进能否抑制癌症?换言之,它更为复杂吗?

    仅仅了解基因的功能并不能次次保证我们准确地预测它们促进或抑制肿瘤的生长。让事物变得更为复杂的是,在很多例证中,基因可以在一种细胞类型中促进肿瘤发生,在另一种细胞中抑制肿瘤生长。因此,我的研究确实有赖于生殖系和体细胞突变,这两者帮助我了解癌症留意哪些基因,以及这些基因是否会促进或抑制肿瘤生长。

    有关VHL在大多数明细胞肾细胞癌中灭活的知识——明细胞肾细胞癌时最常见的肾癌——告诉我们:VHL蛋白质抑制了该癌症。随后,我们证明:对HIF-2解除管制才是问题的关键,而非更为著名的旁系同源物HIF-1(paralog)。现在,抑制响应HIF-2生长因子VEGF的药物是肾癌治疗的中流砥柱,HIF-2抑制剂看起来也具有潜力。

    在其它多数的细胞类型中,我们假定VHL的缺失要么不能促进肿瘤生长,要么或许会限制肿瘤生长。这是我们正在积极研究的领域。依照这样的思路,我尚未得知哪些实体肿瘤真的依赖于HIF-1,尽管我可以作出一些猜想。

    与您共事的同仁们是如何帮助您成为更好的科学家的?

    若我只是单打独斗、没有好的同仁在侧,我是不可能成为一个合格的研究人员的。纵观我的职业生涯,David Livingston博士对我的绝妙辅导使我受益良多。此外,助力我此次获诺贝尔奖也离不开众多的实验,而这些都是Kaelin实验室一众杰出的博士后和学生们完成的。若没有他们,我将一事无成。我的建议是,若要获悉好的科学是在何处完成的,请关注最杰出的年轻人。

    了解更多有关丹娜—法伯癌症研究所的科研项目。

    转载须知

    阁下若有媒体联络需求,敬请致电617-632-4090,请阁下指明与媒体团队洽谈;或请发邮件至media@dfci.harvard.edu。阁下如欲转载本文,请发邮件至kun_ma@dfci.harvard.edu,未经授权禁止转载,感谢合作。

  • 预约
    +1-857-215-1200

    在线预约
    丹娜—法伯/布莱根和妇女医院癌症研究中心
    US News adult badge
  • Harvard University Medical School logo
  • 转载须知

    阁下若有媒体联络需求,敬请致电617-632-4090,请阁下指明与媒体团队洽谈;或请发邮件至media@dfci.harvard.edu。阁下如欲转载本文,请发邮件至kun_ma@dfci.harvard.edu,未经授权禁止转载,感谢合作。