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沙利度胺药物揭示在癌症治疗中以无成药性转录因子为靶点的通路

    • 尽管在20世纪60年代,沙利度胺曾作为治疗孕妇晨吐的药物,后因副作用被召回;但目前,沙利度胺被用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma)和其它血液癌症(blood cancers);
    • 科学家们已经发现了沙利度胺以两个 “锌指结构” 转录因子( “zinc-finger” transcription factors)为靶点的作用机制,而这两个转录因子此前曾被视为无成药性靶点(undruggable targets);
    • 科学家们的发现或许能帮助研究人员找到用于靶向治疗的新转录因子,为接下来开发以其它癌症为靶点的新型沙利度胺衍生物的工作奠定基础。

    沙利度胺(Thalidomide)曾是一种治疗孕妇晨吐的药物,但是在20世纪60年代时,它因引发婴儿产生严重的先天畸形(birth defects)而被召回。现在,沙利度胺常见于多发性骨髓瘤和其它血液癌症的治疗。沙利度胺及其化学药品作用的原理是驱使细胞摧毁两种蛋白质,后者隶属于医界常说的名为转录因子(transcription factors)的 “无成药性” 蛋白质家族( “undruggable” proteins),这两种蛋白质携带了一种特殊的分子模式(molecular pattern),我们称之为C2H2锌指基序(C2H2 zinc finger (ZF) motif)。

    相关的研究被发表在《科学》(Science)期刊上,来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所(the Broad Institute of MIT and Harvard)、布莱根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital (BWH))以及瑞士巴塞尔大学(the University of Basel (Switzerland))的科研团队建议:沙利度胺及相关的药物可作为学界展开一组新抗癌化合物开发的起点,这些新抗癌化合物以约800多个拥有同种基序的转录因子为靶点。

    在脱氧核糖核酸(DNA)被转化到核糖核酸(RNA)的过程中,涉及到遗传信息的转化,而转录因子则在这个过程中扮演着关键的角色,主要表现为它激活了细胞所需的基因。这些蛋白质中出现的错误与很多癌症都有关联,但是科学家们也发现,这些错误很难作为药物的靶点,这是因为转录因子缺少可供药物分子直接附着的位置点。

    相反地,沙利度胺及其相关的化学药品——泊马度胺(pomalidomide)和来那度胺(lenalidomide)能够间接地对它们的靶点进行攻击(暨名为IKZF1和IKZF3的两种C2H2含锌指结构的转录因子),具体作用的原理为这三种药物能够召唤一种人小脑蛋白(cereblon)。人小脑蛋白隶属于一种名为E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligase)的分子机器(molecular machine),后者通过细胞的循环系统(recycling system)来对需要摧毁的蛋白质作出标记。

    当缺少沙利度胺及其相关衍生物时,人小脑蛋白忽略了IKZF1和IKZF3转录因子。然而当它们存在时,它们能够让人小脑蛋白识别出这些转录因子,并且给转录因子贴上待清理的标记。

    “从很多方面来看,对沙利度胺作用机制的发现都是让人惊讶的,但是它向我们展示了应如何启动两种锌指转录因子的快速降解(rapid degradation),此前我们无法针对这种锌指转录因子展开用药” ,丹娜—法伯癌症研究所肿瘤内科学主任(chair of Medical Oncology at Dana-Farber)Benjamin Ebert博士(Benjamin Ebert, MD, PhD)说道。Ebert博士还是哈佛大学医学院(Harvard Medical School)的Jean Y. Canellos医学教授(Jean Y. Canellos professor of Medicine)。

    旧药新用

    据估计,人体细胞约有800余种转录因子,诸如IKZF1和 IKZF3这样的转录因子含有C2H2锌指基序(the C2H2 ZF motif)中的一些变种(variation)。正是由于意识到了用药物分子以这类转录因子为靶点的潜力,来自丹娜—法伯癌症研究所、博德研究所和布莱根妇女医院的Ebert博士和Quinlan Sievers博士(Quinlan Sievers, MD, PhD),以及巴塞尔大学的Georg Petzold博士(Georg Petzold, PhD)及Nicolas Thomä博士(Nicolas Thomä, PhD)组成了研究小组。他们希望探索是否也存在对类似沙利度胺药物(thalidomide-like drugs)呈敏感性的相似的转录因子。

    当有类似沙利度胺药物的存在时,对含有人小脑蛋白识别转录因子的C2H2锌指基序的精准测定就成为了科研小组展开研究的首要切入点。随后,在细胞模型中,他们对沙利度胺、泊马度胺及来那度胺三种药物引发6572个独立的C2H2锌指基序变种进行降解的能力进行测试。该项测试显示,6个含锌指的C2H2蛋白质都对药物呈敏感性,其中有4个是科学家们此前未能识别出的、可作为沙利度胺或相关药物靶点的蛋白质。

    为了了解转录因子、人小脑蛋白和沙利度胺药物互动的机制,科学家们还对IKZF1和IKZF3转录因子展开了额外的功能性和结构性研究。研究小组对4661个变种进行了计算机模型的研究,以预测在有药物存在的情况下,是否有额外的转录因子或可与人小脑蛋白进行对接。

    计算数据和后续的生物化学研究建议,适当改进的沙利度胺类药物应能够 “诱使” 人小脑蛋白在循环系统中对C2H2锌指转录因子的特定亚组进行标记。

    Ebert博士表示: “这些相关互动的具体程度令人赞叹。药物促织细胞对特异锌指转录因子进行降解,绕过其它锌指蛋白质。这是一种具有高度选择性的机制” 。

    新问题,新答案

    这些发现引发了学界提出更多的问题,但是也能够给出很多相关的答案。例如:此前,科学家们对很多C2H2锌指转录因子的了解甚少,但是本研究的亮点就涵盖了很多相关的答案,例如:C2H2锌指转录因子活跃于哪些细胞类型中,它们能够影响到哪些基因,以及有哪些癌症或许有赖于C2H2锌指转录因子。这些知识能帮助研究人员对于他们想要攻克的因子进行优先排序,并且在开发以转录因子为靶点的新的沙利度胺衍生物方面,本研究的成果可谓起到了奠基作用。

    Ebert博士补充道: “关键的信息是,还有很多锌指转录因子或能经得起由药物引发的降解的检验,这个数量比我们此前设想的要高很多” 。

    本文原载于博德研究所官网

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