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研究发现诸多癌细胞中脆弱性包膜的诱因

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    细胞有丝分裂(末期)末端的染色体示意图。DNA显示出大多数染色体被适当分离但其中一个染色体“滞后于”细胞中段。左下图显示:其中一个名为NUP133(核膜孔复合物中的一部分)的“绿色组”蛋白质在正常分离的染色体上聚集,但它不能与滞后的染色体联系在一起。相反地,红色组蛋白质(如:伊默菌素,emerin)能对等地与所有染色体相连,见右上和右下放大图。其结果是,滞后的染色体具有一个无效的细胞核包膜,且主要被红色组蛋白质包裹。

    • 有些癌细胞中的染色体(chromosomes)被束缚在其自身独特大小的细胞核(nucleus)内,称为微核(micronucleus);
    • 研究人员发现,微核的包膜(envelope)缺少一些关键的物质,包括核膜孔复合物(nuclear-pore complex)的关键构成部分;
    • 结果为包膜上缺少大量的微孔(pores),妨碍了维持包膜以及让染色体不受损害所需的蛋白质的进入。

    有些癌细胞里的染色体与正常细胞里的染色体不同,前者并非总是整齐地排列在细胞核内。有一小簇癌细胞染色体——往往是一到两个——都被束缚在其自身独特大小的细胞核里,我们称它们为微核(micronucleus)。包裹在微核上的包膜(envelope)非常脆弱。包膜往往遭到破坏,当它被破坏时,内部的染色体陷入到细胞质(cytoplasm)内(细胞质是细胞里的凝胶状物质),染色体从而被分解成无效的碎片(fragments)。人体免疫系统中释放的遗传物质(genetic material)也能对这些细胞进行攻击。

    科学家们对微核包膜的脆弱性进行了深入探究,它与包裹在细胞中间初生核(primary nucleus)的坚硬包膜形成对照。丹娜—法伯癌症研究所的一项新研究为这个课题提供了答案,相关的研究被发表在《自然》期刊(Nature)上。该研究不仅阐释了微核包膜是由劣等物质组成的,还提供了产生这种现象的机制的一个设想。

    “癌细胞的标志性特征之一就是它们细胞核的不稳定形状和结构。微核也正是这种不规则性的显著例证之一” ,丹娜—法伯癌症研究所的David Pellman博士(David Pellman, MD)博士说道。他和Shiwei Liu以及Mijung Kwon博士(Mijung Kwon, PhD)是本研究的带头人。

    他继续解释道: “在此前的研究里,我们提出过:微核是引起染色体破裂(chromothripsis)的原因;染色体破裂指的是一个细胞里的脱氧核糖核酸(DNA)的广泛区域由单个破坏性活动重新排列。在微核包膜自发地破碎后,就会发生染色体破裂现象,导致微核内部的染色体被分裂。在这项研究中,我们想要探索为何包膜会如此脆弱,并且如此轻易地分裂” 。

    双层保护(Double layered protection)

    一个细胞初生核的坚硬、双层包膜包含着多种物质——蛋白质(proteins)、脂膜(lipid membranes)以及名为核膜孔复合物(nuclear-pore complexes)的结构,这些物质扮演着控制进出原子核物质的门卫的角色。

    Pellman博士和同仁们在实验室培养的人体细胞中发现,微核包膜缺少一些重要的物质,包括构成核膜孔复合物的关键物质。其结果是,包膜上缺少大量的小孔,从而妨碍了维持包膜以及让染色体不受损害所需的蛋白质的进入。

    研究人员们随即将研究的重心放在引劣质包膜构造的诱因上。Pellman博士说道: “有些研究建议,细胞具有某种程度上的质量管控系统(quality-control system),在细胞分裂后,这种系统能够验证染色体处在正确的位置上。然而我们的研究发现,染色体定位(chromosome positioning)的机制的排序实则非常不协调,因此产生的错误是不可逆的,这也就解释了为何癌症中的染色体破裂如此常见的现象” 。

    在细胞分裂期间且在少有遗传控制(genetic controls)的情况下,染色体的活动能轻易产生错误。当一个细胞分裂时,两组染色体——彼此完好的副本——附着到纺锤(spindle)上。纺锤由丝状的蛋白质结构——微管(microtubules)组成。微管在分裂细胞中延展,其作用类似于一种传送带(conveyor belt),指引着一组染色体附着到细胞的一个末端,以及引导另一组染色体附着到细胞的另一个末端。随后,在染色体周围形成了一个包膜,以在每一个子细胞(daughter cell)中生成一个细胞核。

    Pellman博士解释道,在正常情况下,每一组染色体会一起沿着纺锤活动。当染色体到达指定位置时,它们被包裹在一个细胞核中,而这个细胞核的包膜是由两个 “群组” 的蛋白质构成。然而有时,一个染色体比另外一个染色体滞后,且它被孤立在一个微核外。故此,只有单独一组的蛋白质能够被用于包膜的构成中,从而导致了一个相对残缺的产品的出现。

    为什么第二组蛋白质会擅离职守?最有可能的答案与任何试图穿过一个铁栅栏的人的答案相似。在初生核膜(primary nucleus membrane)形成的过程中,细胞核的部分与纺锤联系紧密。细胞核由细胞膜(cell membrane)里排列成层的物质组成。一组蛋白质或许最适合携带灵活的薄膜,使后者不仅能够镶嵌到微管的围栏(microtubule fence)中,还能够接触到纺锤中的落后者。另一组蛋白质或许需要被围栏封锁的大层次薄膜。研究人员表示,学界还需要更多的研究来给出这个问题的准确答案,但是它的简单程度可以和物理性阻塞(physical blockage)相类似。

    Pellman博士表示: “缺少协调组成细胞核的染色体运动的精准操控装置或许能解释出细胞周期这个节点上容易出现错误的原因,以及为何癌症细胞里频繁出现灾难性的基因重组(genomic rearrangements)的现象” 。