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2010年代最重要的癌症研究进展

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  • 2010年代,以一种革命性的新癌症疗法临床试验的惊人结果为开端,以一项截然不同却获得诺贝尔医学奖的癌症研究为终止。在这一头一尾极为不同的两端,2010年代是有诸多进步的十年,其间的科学发现使得美国食品药品监督管理局(FDA)在2017年批准了首个嵌合抗原受体细胞疗法(CAR T-cell therapy),此后,多项相关疗法随之获批。

    2010年代初期,以检查点抑制剂(checkpoint inhibitors)为焦点的临床试验结果令人振奋——检查点抑制剂暨在癌细胞上释放强劲的免疫系统攻击的药物。这些结果的基础离不开以丹娜—法伯癌症研究所科学家Gordon Freeman博士(Gordon Freeman, PhD)为代表的数十载的研究,他们的科研成果促进了癌症免疫治疗的新时代。

    检查点抑制剂具有变革性。”丹娜—法伯癌症研究所董事长兼首席执行官、世界著名免疫学家Laurie H. Glimcher博士(Laurie H. Glimcher, MD)在2017年说道,但检查点抑制剂只是众所周知的免疫疗法的冰山一角

    另一方面,过去10年的癌症研究以一项诺贝尔医学奖为终点,丹娜—法伯癌症研究所科学家William G. Kaelin Jr.博士(William G. Kaelin, Jr., MD)为共同获奖人之一。这项研究获奖的原因在于科学家们发现了使得细胞感应并适应氧气供应变化的机制,其结果已经促使学界就心血管疾病和癌症展开令人欣喜的新疗法。

    正如丹娜—法伯创始人、癌症研究先锋Sidney Farber博士(Sidney Farber, MD)在1965年所言, “我从来不相信癌症不可治愈。而且我一直抱有希望,这并非一厢情愿(且这也不能算作进步),而是基于癌症治疗进展的事实证据。世上没有无药可救这一结论。”

    除上述显著发现以外,癌症科研和治疗还有哪些最重要的进步?以下是丹娜—法伯癌症研究所科学家和临床医师的回答。

    解密癌症遗传(cancer genetics)

    首席科研策略官William Hahn博士(William Hahn, MD, PhD)

    在过去的十年中,人类癌症基因组的排序(sequencing of human cancer genomes)解密了癌症的遗传学。现在,我们绘制了针对每一个癌症病种的癌症基因的蓝图,并掌握了发病频率及产生的突变类型的信息。这揭示了对癌症发展至关重要的新基因和通路,在有些病例中,该蓝图已经为新获批的癌症疗法铺路。

    此外,对肿瘤组织样本进行基因测序(genetically sequencing)为部分癌症患者甄选治疗药物起指导作用。这种量身定制的方式被称为精准医学(precision medicine),它甄选出最有可能对疗法反应的患者,同时避免对不太可能对疗法反应的患者给药,以免他们遭受不良副作用。近期的科学发现表明,对血液中的DNA进行排序,有可能助力医生发现癌症,这种方法为更早发现癌症并追踪治疗反应提供了希望。

    我们通过研究罕见癌症,发现了调节表观基因组(epigenome)的基因突变,而表观基因组是细胞活化和灭活的机制。这些研究表明,在很多常见癌症中,同样的通路不仅失调,还在癌症发病机制(cancer pathogenesis)和对治疗呈耐药性(resistance to therapy)方面起关键作用。

    预防和拦截

    癌症遗传学和预防学(Center for Cancer Genetics and Prevention)科研主任Sapna Syngal博士(Sapna Syngal, MD, MPH)

    在很多实体肿瘤中,上至10%的病例皆有遗传基因基础,这位精准预防和早期阻断提供了极好的机会。

    区分高风险个体(high-risk individuals)

    丹娜—法伯/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心(Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center)董事长Scott Armstrong博士(Scott Armstrong, MD, PhD)

    现在,我们能区分出若干恶化前(癌前)状态(premalignant states),在很大程度上,这些癌前状态加剧了人们罹患特定血液癌症的风险。举例来看,患有意义未明的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential (简称CHIP) )的个体在其造血干细胞(blood-forming stem cells)中携带与白血病(leukemia)相关的特定基因突变。

    CHIP患者无疾病症状,但其患血液癌症(如:白血病)的风险是平均水平的10倍,患心血管疾病的风险亦有所上升。我们能够区分出高风险的个体,这一位这我们能够着手准备早期介入的策略,以预防这些癌症的发病,而这也是我们积极展开科研的一个领域。

    聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitors)以及对基因突变的理解

    妇科肿瘤学(Division of Gynecologic Oncology)主任Ursula Matulonis博士(Ursula Matulonis, MD)

    聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitors,简称PARP抑制剂)在卵巢癌(ovarian cancer)的治疗中有重要作用,目前这类药物在其它癌症(包括乳腺癌和胰腺癌)中也彰显效果。PARP抑制剂作用的原理是封锁细胞修复受损DNA的关键通路之一,且在已有DNA修复缺陷的癌症中尤为有效,例如:携带BRCA突变的癌症。

    此外,学界对妇科癌症(gynecologic cancers)基因组学(暨癌细胞内的一系列基因突变)有了更深入的了解,这变革了我们的治疗学和预防学。目前,学界普遍认为:无论年龄、组织学类型(histology),抑或是癌症确诊的阶段,患有卵巢癌的女性都应接受基因检测。在接受检测的人群中,有一部分人将被判定携带BRCA基因的突变之一。新确诊子宫内膜癌(endometrial cancer)的女性患者应就其癌症的 “错配修复缺陷(mismatch repair deficiencies)” 展开测试,因为在细胞分裂时,错配修复缺陷干扰了DNA的正确复制。

    上述遗传学特征的存在不仅会影响患者接受的治疗,也正因其具有遗传性,往往使得医生能够辨别出同样存在患病风险的家族成员,并让他们从缜密的检测或预防治疗中受益。

    急性白血病新药(acute leukemia)及DNA排序(DNA sequencing)

    成人白血病(Adult Leukemia)项目主任Richard Stone博士(Richard Stone, MD)

    在过去的三年里,有超过10种药物获批,用于治疗急性白血病(acute leukemia)。然而,在过去的25年里,学界却鲜有新药获批。

    我们对患者的白血病细胞进行DNA测序,以识别出突变,这项应用对我们制定治疗方案有指导作用。

    个体化治疗(Personalized therapy)

    乳腺肿瘤学主任兼医学事物及教学发展(Medical Affairs and Faculty Development; Chief, Division of Breast Oncology)资深副总裁Eric Winer 博士(Eric Winer, MD)

    在乳腺癌的治疗中,我们明确了解到,没有放之四海而皆准的疗法。这赋予了我们前所未有的将疗法个体化的能力。在某些患者群体中,这意味着我们可以为其施以强度稍低的治疗,并同样保证良好的疗效。其他患者可能需要更多的治疗,或者从不同的治疗方法上获益。对于所有患者而言,上述方法意味着他们能够得到更好、更有效的治疗,副作用极小,而且对很多人来说,有更长的生存期。

    新靶向药物方案(New targeted drugs)

    儿科肿瘤学科研副主席Kimberly Stegmaier博士(Kimberly Stegmaier, MD)

    在过去的两年里,用于治疗成人急性髓细胞白血病(AML)的多项新靶向药物获批,此外,TRK抑制剂(TRK inhibitor)也被批准用于呈TRK融合阳性(TRK inhibitor)的儿童和成人患者的治疗。

    新疗法方案和个体化癌症疫苗(personalized cancer vaccine)

    首席临床科研官Bruce Johnson博士(Bruce Johnson, MD)

    在携带FLT3突变(FLT3 mutation)的急性髓细胞白血病(AML)患者中,将激酶抑制剂米哚妥林(kinase inhibitor midostaurin)加入标准化疗中,明显地延长了患者的整体及无事件生存期(overall and event-free survival)。

    在接受睾酮抑制(testosterone suppression)的转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic, hormone-sensitive prostate cancer)男性患者中, 雄激素受体抑制剂(androgen receptor inhibitor)恩杂鲁胺(Enzalutamide)较标准疗法有明显更长的无进展和整体生存期(longer progression-free and overall survival)。

    丹娜—法伯科学家们就一种个体化癌症疫苗的可行性、安全性和免疫原性(immunogenicity)进行报告,该癌症疫苗可驱动免疫T细胞(immune T cells)在肿瘤细胞上识别出与癌症相关的 “新抗原(neoantigens)” 。这些报告结果促使学界进一步展开新抗原疫苗治疗。

    将科学发现转化为临床医学并提高健康公正水平

    胃肠道肿瘤内科学家Nadine Jackson McCleary博士(Nadine Jackson McCleary, MD, MPH)

    在确保将癌症研究中的证据转化为临床执业所用方面,我们取得了重大进展。长久以来,研究成果似乎常止步于学术界,而无法被转化成临床医学所用。

    专业组织和患者倡议机构采用了多重方法,不仅将这些研究的进步投入到临床环境中,还确保它们具有可持续性发展。例如,以美国临床肿瘤学会(ASCO)为代表的组织和合作性科研小组定期向广大群众通报研究成果,并代表患者在州立和联邦层面展开工作。 “实践科学(implementation science)”的发展在临床执业上有相当大的影响。

    此外,我们还在改善癌症医护服务的公正性方面取得进步。长久以来,公正性的问题包括人种、性别和社会经济地位的差异。目前,我们正在积极拓展癌症医护服务的焦点,将性别认同(gender identity)、患者位置(或可影响患者治疗效果的位置)以及对年龄最小及最大的患者的治疗纳入考量。上述努力将确保癌症医学的进步可以惠及全人类。

    液体活检(Liquid biopsies)

    兰科泌尿生殖肿瘤学中心主任Toni Choueiri博士(Toni Choueiri, MD)

    一项正在展开的重要治疗方法是液体活检,暨从血液中采集与肿瘤相关的DNA,将其作为早期癌症探测的方法。在术后,液体活检也具有检测人体中微小残留病(minimal residual disease)的潜能,以帮助医生预测疾病复发的可能性。

    癌细胞易损性(Cancer cell vulnerabilities)和蛋白质降解(protein degradation)

    神经肿瘤学医师-科学家Rameen Beroukhim博士(Rameen Beroukhim, MD, PhD)

    2010年代,学界首次将癌细胞附属易损性寻靶,这成为治疗中的一项重要策略。在治疗癌症方面,医生将大多数精力放在治疗细胞中的遗传学变化。但在此过程中,许多与癌症无关的基因也收到影响,因此科学家们发现:以癌细胞依赖的基因为靶点,可以有效攻击癌症。例如,免疫疗法(immunotherapy)就是以这种 “附属损伤(collateral damage)” 为基础来检测癌细胞的。

    我预测,在未来几十年里,以附属易损性为靶点将会变得越来越重要。另外,一项近期的研究以一项新兴技术——蛋白质降解(protein degradation)为基础展开,暨从细胞中摘除与癌症相关的蛋白质,而非简单地用药物与癌细胞有关的蛋白质结合来抑制其活性。

    人类乳头瘤病毒(HPV)被划为口咽癌(oropharynx cancer)的主要诱因

    头颈肿瘤学主任Robert Haddad博士(Robert Haddad, MD)

    在过去的10年内,一个具有里程碑意义的医学进步是将感染人类乳头瘤病毒(HPV)作为口咽癌(oropharynx cancer)在美国发病的主要诱因之一。HPV感染是口咽癌的头号致病因素,它往往会影响既不抽烟也不滥用酒精的年轻患者。

    HPV感染与口咽癌的相关性对公共卫生有重要启示作用,这是出于对防止HPV感染的疫苗的可用性和加大对女孩及男孩早期接种HPV疫苗力度的需要。与其它工业国家相比,美国在实施HPV疫苗接种方面已属落后;考虑到HPV与口咽癌、宫颈癌和肛门癌的关联,我们需要付出更多的努力。

    在与HPV相关的癌症患者的治疗中,其良好的预后已为若干临床试验(包括在丹娜—法伯癌症研究所展开的试验)奠定基础,这些试验旨在针对这类患者展开降低强度的治疗(de-intensify treatment)。这包括:略过化疗和可能展开的放疗,从而开展强度极大降低的疗程,并让患者拥有更高的生命质量。

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