医学审校：Joseph D. Mancias博士（Joseph D. Mancias, MD, PhD）
胰腺癌（pancreatic cancer）细胞运行着一个令人体各部位都“嫉妒”的回收系统，然而唯一的受益者却只是胰腺癌细胞本身。
人体中所有的细胞都会对矿物质和营养物质进行回收，将它们从储存中取出、分解，以备重新使用。然而在癌细胞里，这个被称为“自噬（autophagy）”的过程却被极端加速。
科学家们意欲探索这种过度活跃的原因：胰腺癌细胞从中获得了什么？它们到底从中“吃掉”什么？如果这种加速的回收是一种生存机制，那么我们可否用精准医学攻克其中的弱点？
在《癌症—发现》期刊（Cancer Discovery）发布的一项研究中，丹娜—法伯癌症研究所和其他医学同仁发现：胰腺癌细胞利用一种特殊的自噬模式，即铁的利用及再次利用来维持生长和生存。此外，他们还找到一种将铁运输至胰腺癌细胞回收机制的蛋白质，这也为新疗法提供了一个诱人的靶点。
综上，这些研究发现为抑制胰腺癌的靶向疗法发展提供了令人鼓舞的证据。胰腺癌也是美国第三大致死癌症。
研究人员首先从胰腺癌细胞在其自噬体（autophagosomes）中含有的物质入手。自噬体呈球形结构，其作用是存储细胞用过的和损坏的部分，并将它们运送到溶酶体（lysosome），从而被分解。正如回收站一样，研究人员在自噬体中发现了诸多杂乱无章的物品，但其中一个名为NCOA4的蛋白质引人注目，此前，无论是在正常细胞或癌细胞中，研究人员都未曾在自噬体中发现这种蛋白质。
“铁”证如山
胰腺癌细胞中NCOA4蛋白质的存在为癌细胞忙于自噬时的活动提供了线索：NCOA4与储存铁的铁蛋白（ferritin）结合，而后者将NCOA4运送到溶酶体。因此，铁蛋白释放铁负荷，以供胰腺癌细胞使用。
“分解铁蛋白以释放铁的过程被称为铁自噬（ferritinophagy），这是很常见的，在所有细胞中存在。”丹娜—法伯癌症研究所的Joseph Mancias博士（Joseph Mancias, MD, PhD）指出，他也是这项研究的资深作者。“我们在胰腺细胞自噬体重发现NCOA4，这帮助我们进一步研究它是否帮助胰腺癌细胞依赖自噬的问题。我们了解到，胰腺癌细胞需要高浓度的铁和自噬，而NCOA4是否能为这些现象之间的联系牵线搭桥？”
正如检察官提起公诉一样，研究人员对NCOA4整理了一份档案，对它参与铁自噬展开调查。
研究人员从公开的胰腺肿瘤数据库切入，发现NCOA4基因比正常胰腺组织中的基因更为活跃。从博德研究所癌症依赖图谱（Broad Institute Cancer Dependency Map）中，研究人员发现关闭NCOA4基因通常能够减缓癌细胞的生长，在胰腺癌中尤甚。该图谱包含了数百种癌细胞系的遗传弱点，是不可多得的宝贵资料库。
Mancias博士团队在自己的实验中重现了上述发现，或剔除或降低NCOA4在胰腺癌细胞系中的活性，并观察到癌细胞生长减缓的现象。Mancias博士表示：“减缓的原因在于癌细胞中缺乏可用的铁。当我们向细胞的培养基中加入铁时，癌细胞的生长就有所加快。”
然后，研究人员探究了这样一个议题：与实验室环境相比，胰腺癌是否在更接近与它原生的环境中呈现出相同的行为。在模拟人类患病的小鼠实验中，胰腺癌通常在小鼠出生后的8-10周内出现。当然研究人员关闭了动物体内的NCOA4基因时，它们仍患上胰腺癌，但癌症出现的时间在生命的后期，且总体上生存更长。因此，该基因对胰腺癌的发病和发展有重要意义。
当研究人员从根本上扭转了实验时，针对NCOA4的案例就此封存。经过基因改造的小鼠，在易患肿瘤的细胞中过量产生NCOA4，胰腺癌细胞的生长急剧加速，以至于小鼠在1-2周大的时候就出现肿瘤。
亟待解决的问题
上述发现解决了一个问题，然而又引发另外一个问题。NCOA4在降解铁蛋白中起到关键作用，它将铁释放到细胞中。那么，胰腺癌细胞用铁做什么呢？
为探索这一问题，研究人员对依赖于NCOA4生长的胰腺癌细胞取出，并使NCOA4失活。随后，他们对含有活性NCOA4的胰腺癌细胞中的蛋白质和失活的NCOA4细胞系中的蛋白质进行核查，以分别出存在何种类型的蛋白质，并测量其丰度。
在失活的NCOA4细胞中，研究人员发现需要铁才能发挥功能的蛋白质大幅减少。在这些蛋白质中，含铁的大量蛋白质与硫结合，被称为铁硫簇（iron-sulfur cluster）。这些蛋白质对线粒体（mitochondria）发挥作用至关重要，而线粒体生产细胞所需的大量能量。
Mancias博士指出：“胰腺癌的生长十分倚赖线粒体。我们的发现对NCOA4协助降解铁蛋白、释放帖、与硫形成铁硫簇、硫被纳入生长细胞产生能量所需的蛋白质中有重要意义，这搭建了一条路径。因此，我们建议阻断这条生长链，即用靶向药物封锁NCOA4，剔除胰腺癌细胞能量并减缓其生长。”
上述所有试验均有设计胰腺癌生长的细胞或动物模型。像患者那般，在已有的胰腺肿瘤细胞中封锁NCOA4，能否作为有效的治疗方法？
为验证该想法，Mancias博士和同仁们在小鼠模型中置入了特制的胰腺癌细胞。这些癌细胞携带一种特殊机制，即一旦它们在动物模型中生长，NCOA4基因就被关闭，这是一种生物遥控器。当研究人员下达了基因失活的指令时，肿瘤的生长有所延缓。
这项试验的结果建议，以NCOA4为靶点或可做作为胰腺癌的新疗法，但很大程度上，不能以它作为单独的靶点进行有效的治疗。
在《癌症—发现》中刊登的第二篇文章中，丹娜—法伯研究人员作为共同作者提出了一项具有前景的组合疗法。该研究解释了KRAS抑制剂与以铁自噬为靶点的药物结合阻断胰腺癌细胞生长的机制。目前，Mancias博士和同仁们正对此展开研究。
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