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丹娜—法伯癌症所带领的罕见卵巢癌研究点亮表观遗传癌症演化的过程

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    Cigall Kadoch博士(Cigall Kadoch, PhD)

  • 2019年3月11日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的科研团队从一种罕见且致命的卵巢癌类型入手后发现:细胞里一种负责基因调节的蛋白质复合体(protein complex)内两种关键酶的缺失可导致细胞呈恶性生长。

    Cigall Kadoch博士(Cigall Kadoch, PhD)是本研究的首席研究员,她和研究团队发现:当SWI/SNF染色质重塑复合体(SWI/SNF chromatin remodeling complex)的两个成分均产生突变后——正如它们常见于卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT,一种罕见卵巢癌)病例一样,健康卵巢内正常表达的基因被关闭,并且保障细胞周期(cell cycle)不受限制运转的基因被开启。

    该研究被发表在《自然·遗传学》期刊(Nature Genetics)的线上版,亦是Kadoch博士团队发表的一系列最新研究成果之一。这些研究破解了SWI/SNF复合体(SWI/SNF complex)内不同部分出现突变的影响,后者在超过20%的癌症和一些智力障碍疾病中均有体现。SWI/SNF复合体是细胞核内的一个模块结构(modular structure),它由多个蛋白质亚基(protein subunits)构成,其功能是重塑DNA的构成方式,因此,复合体会调节基因的开闭,从而在合适的时段内让细胞生成特定的蛋白质。SWI/SNF复合体内的突变导致几组基因出现异常表达,从而可以诱发癌症的生长。Kadoch博士和团队希冀破解用药所需的分子靶点(molecular targets),以治疗与SWI/SNF有关的癌症和其它症状。

    Kadoch博士表示: “我们在对SWI/SNF复合体内产生的问题和罕见癌症类型进行深入研究后发现,它们以集中或近乎集中的方式导致了罕见癌症的产生,且几乎不受其它事件的影响。我们研究的诸多洞察对基础原理和潜在的治疗机遇都有积极意义。”

    Kadoch博士团队的新研究聚焦于卵巢高钙血症型小细胞癌(small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type,简称SCCOHT),这是一种极罕见却极致命的卵巢癌,其两年的生存率(survival rate)不到35%。这种浸润性癌症的中位确诊年龄为24岁,甚至会波及不到两岁的女童。

    卵巢高钙血症型小细胞癌与SWI/SNF染色质重塑复合体里负责两个蛋白质编码的两个基因——SMARCA2SMARCA4 的突变有关,SMARCA2 和SMARCA4 基因为复合体输送名为三磷酸腺苷酶(ATPases,简称ATP酶)的能量。这些ATP酶以ATP的形式加工能量,使得SWI/SNF复合体得以沿着基因组(genome)移动。此前,这两种亚基的缺失导致癌症产生的机制并不明确,而这也是Kadoch博士团队展开相关研究的契机。

    Kadoch博士解释道: “我们力求在卵巢高钙血症型小细胞癌的细胞系(cell lines)里细化SMARCA4和SMARCA2蛋白质缺失的精准生物化学和功能性排序。SMARCA4和SMARCA2蛋白质也叫BRG1 和BRM蛋白质。” 研究团队发现,这些蛋白质协同若干个其它蛋白质组成部分,以一种“ATP酶模块”的形式在SWI/SNF复合体上聚集。

    “在没有ATP酶模块的情况下,SWI/SNF复合体的残留成分确实能与染色质(chromatin)结合,但这不具有特异性(non-specifically),且前者在没有作用的情况下抑制了正常卵巢基因的激活。” Kadoch博士说道。

    Kadoch博士进一步解释道: “重要的是,我们发现:ATP酶模块对于不同类型的SWI/SNF复合体的正常特异性分化(proper specification)至关重要。因此,在这些卵巢细胞里,ATP酶模块扮演着一个抑制肿瘤(tumor suppressor)的角色。若ATP酶模块缺失,细胞周期基因则上调(upregulated),且细胞分裂较快。然而,当我们在SCCOHT卵巢癌细胞中恢复了ATP酶模块时,SWI/SNF复合体恢复了活化功能,并且正常细胞分化(proper cell differentiation)所需的基因也被重新激活,从而抑制了癌细胞的增殖。”

    研究团队指出,研究结果映射了另外一个例证,暨科学家们以罕见癌症为切入点,探索其发病机制,可以由此发现它与其它诸多癌症相关的原理。他们希望在本研究的基础上,继续开发针对这一具体癌症患者的治疗策略。

    本研究的第一作者是Kadoch博士实验室的一位研究生——Joshua Pan。

    本研究由以下组织和机构赞助支持:美国国家科学基金会研究生科研基金(National Science Foundation Graduate Research Fellowship No. 2015185722)及美国国立卫生研究院遗传学与基因组学培训补助金(NIH T32 Training Grant in Genetics and Genomics);美国国立卫生研究院DP2新创新者大奖(the NIH DP2 New Innovator Award No. 1D2CA195762-01);美国癌症研究学者奖(the American Cancer Research Scholar Award No. RSG-14-051-01-DMC)以及皮尤-斯图尔特癌症研究补助金(the Pew-Stewart Scholars in Cancer Research Grant)。

    除在丹娜—法伯癌症研究所任职外,Kadoch博士还是Foghorn Therapeutics Inc的科学创始人、信托董事会成员、科学咨询委员会成员、顾问及股份持有人。

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