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丹娜—法伯癌症研究所发现激活T-细胞关键部分的机制——以抗击癌症及其它疾病


  • 2018年10月30日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    在短短几年里,CAR T-细胞(CAR T-cell)及其它输入性T-细胞疗法(adoptive T-cell therapies)一跃成为癌症免疫疗法(cancer immunotherapy)里的潜力股。尽管这类药物已被证实可用于多种白血病(leukemia)和淋巴瘤(lymphoma)的治疗,且还具有治疗某些实体肿瘤(solid tumors)的潜力,但是学界还在讨论有关它们作用机制的基本问题。

    今日,《免疫》期刊(Immunity)在线上发表了由丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、哈佛医学院(Harvard Medical School)、范德堡大学(Vanderbilt University)等机构带领的一项研究,展示了免疫系统T-细胞对系统外信号反应以及T-细胞激活其它细胞从而对致癌、感染或其它消亡细胞进行攻击的机制。在过去的15年里,科学家们辛勤地对信号处理机制中的关键组成部分进行再造和收集。正是这样的基础工作,不仅能让科研人员对T-细胞疗法(T-cell therapies)进行规范和调整,以满足患者个体化的需求,还是本研究发现的奠基。

    T-细胞(T cells)的表面由名为T-细胞抗原受体结构(T-cell antigen receptors (TCRs))组成,它在人体里扮演着 “巡逻兵” 的角色 ,帮助检测感染(infection)或其它疾病的征兆。随着T-细胞不断地对征兆进行检测,它们会对少量蛋白质——暨抗原(antigens)进行封锁,这些抗原附着在蛋白质结构上,在人体里起到 “装饰” 其它细胞表面的作用。这些抗体揭示了一个细胞是呈正常还是消亡状态。若一个细胞消亡了,这些 “蛋白质点标志(protein bit flags)” 就会被认作是 “外来” 的,同时,T-细胞被开启或激活,进而杀死消亡的细胞。在CAR T-细胞疗法(暨嵌合抗原受体细胞疗法)中,学者们从一位患者体内取出数十亿的T-细胞,并且对其进行人工再造,得到一种名为 “嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, 简称 CAR)” 的结构,后者能够识别并附着在一个癌细胞上。

    从本质上看,人工合成的CAR T-细胞是普通T-细胞的高效能版本。随后,这些CAR T-细胞被重新输入到原患者体内,以帮助对抗肿瘤细胞。其它T-细胞抗原受体免疫疗法(TCR immunotherapies)则是从自然的T-细胞抗原受体中(而非嵌合受体(CAR)中)取材,制作基因再造的T-细胞(genetically engineered T-cells),从而以特异性肿瘤细胞抗原(specific tumor cell antigens)为靶点进行攻击;这些特异性肿瘤细胞抗原也被称为新抗原(neoantigens)。值得重视的是,每个健康的人体中都有数十亿独特的T-细胞,每个T-细胞都含有独一无二的T-细胞抗原受体(TCRs),并且它们集体可以识别出能够识别消亡细胞的种种抗原。

    本研究的首席作者Kristine Brazin博士(Kristine Brazin, PhD)表示: “尽管从总体上而言,CAR T-细胞和T-细胞往往能识别并杀死肿瘤细胞,但是T-细胞嵌合抗原受体作用的准确机制还不得而知。让我们感兴趣的是,当受体和一个肿瘤抗原(tumor antigen)相连时,会引发一个信号,但这个信号是如何从细胞膜(cell membrane)中被输送到细胞内部,从而引发细胞激活的呢” ?Brazin博士在丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院任教。

    要回答这个问题,科学家们需要深入探索T-细胞抗原受体的纷繁复杂之处。受体远非一个严丝合缝的物体,它由8个独特的亚基(subunits)组成,它们随着T-细胞抗原受体的运作而移动,甚至是在一种精心排布的方式下,从一个亚基对游离到另一个亚基对上。

    T-细胞嵌合抗原受体最显著的两个特征为两个名为α和β的长长的组成部分。α和β之于每一个独立的T-细胞都是独特的,并且它们像钳子一般,从细胞膜里延展出来,捕捉到一个特定的细胞抗原。在所有涉及到因检测出抗原而给T-细胞输送信号的T-细胞受体抗原里,除了α和β以外,还有其它6种CD3亚基(CD3 subunits)。科学家们对从细胞表面上产生的T-细胞抗原受体的部分有了清晰的认识,但是对于调节T-细胞膜内受体的部分还需要作进一步研究。

    Brazin博士和同事们专门对T-细胞抗原受体里的α区(α region)进行了探究。通过利用核磁共振技术(nuclear magnetic resonance technology),他们判定出了T-细胞抗原受体α区(TCRα)植入细胞膜部分的结构。而这其中蕴藏着一个惊人之处。

    Brazin博士说道: “一直以来,医界都有这样一个假设:T-细胞抗原受体α区,暨跨膜区(transmembrane segment),都是呈直线状的。然而我们发现,有些时候,它是以L型的构造呈现的” 。

    当处于跨膜区呈L型形态时,其大部分都被保存在细胞膜中。当它像一个灵活的吸管一样呈直线状时,其中的一端就进入了细胞内部。

    Brazin博士继续说道: “我们想了解,为什么有时候这个区域会以L型的形态被浅浅地植入到细胞膜上?因此,我们尝试了把它摆直” 。

    因此,她和同事们从附着在跨膜区侧面的两种蛋白质残基入手,制作了后者的突变版本。其中一种残基的突变叫做Arg251,它致使跨膜区在细胞膜上附着的程度稍稍更紧密一些。另外一种蛋白质残基的突变是Lys256,它致使跨膜区浸入的程度要深得多。研究人员发现:其它残基能够调节跨膜区在弯曲和直线形态里的互变现象(interconversion),且处在直线形态中的T-细胞抗原受体α区浸入细胞膜的程度更为突出。

    然而,这种弯曲和舒展的现象在细胞表面上呈现出最大的差异。当跨膜区完全呈L型时,它能够从CD3亚基的侧面对其进行紧紧地压迫。当跨膜区稍稍舒展一点后,也就是当Arg251变异时,这种紧迫程度就舒缓了一些,并且T-细胞进入了一个早期激活的阶段。当跨膜区更深、更全面地浸入到细胞膜里时,它与CD3之间的缝隙更大,且T-细胞进入了激活的一个后期阶段,这时的T-细胞已做好了攻击肿瘤细胞的准备。

    Brazin博士表示: “跨膜区和CD3亚基之间的联系越松散,T-细胞激活的程度就越高。我们的研究成果建议,在T-细胞活动期间,有一种机械力(mechanical force)促使T-细胞抗原受体和抗原互动,进而通过弱化跨膜区和CD3之间的关联来引发T-细胞的激活” 。

    研究建议,在调整T-细胞攻击癌症或其它非恶性疾病(non-malignant diseases)的强度方面,医界可以采用小分子药物(small-molecule drugs)或基因工程(genetic engineering)的方法来拓宽或缩小跨膜区和CD3之间的距离,如此可用于个体患者的治疗中。

    本研究的资深作者Ellis Reinherz博士(Ellis Reinherz, MD)表示:“这项研究是跨学科基础科学的成功代表之一,它阐释了涉及到识别受体的生物力量是如何在T-细胞的细胞膜上开启T-细胞抗原受体信号通路的,这有助于未来的转化研究。在解密困扰学界十余年的科研项目上,Kristine Brazin博士凭借不懈的耕耘、异于常人的专注以及卓群的才智,给我们树立了榜样” 。Reinherz博士是丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院肿瘤内科学的一位医学教授兼免疫生物学实验室(the Laboratory of Immunobiology)的主任。

    本研究的联合作者名单如下:来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的Haribabu Arthanari, PhD 、 Andras Boeszoermenyi, PhD 、Kevin Bi, Jonathan S. Duke-Cohan, PhD 、Rebecca E. Hussey, MS以及 Akihiro Yoshizawa, MD, PhD;来自哈佛医学院(Harvard Medical School)的Robert J. Mallis, PhD及 Gerhard Wagner, PhD;来自西班牙马德里康普顿斯大学(Complutense de Madrid)的Pedro A. Reche, PhD;来自佛罗里达州立大学(Florida State University)的Pavanjeet Kaur及 Likai Song, PhD;来自美国范德堡大学(Vanderbilt University)的Yinnian Feng, PhD及 Matthew J. Lang, PhD。

    本研究由以下机构和组织支持:美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国国家科学基金会(National Science Foundation)以及美国国家高磁场实验室(National High Magnetic Field Laboratory)。

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