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丹娜—法伯癌症研究所团队发现:成体细胞几乎完整地保留了其产生自胚体细胞时期的分子“记忆”

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    作为本研究带头作者Unmesh Jadhav博士(Unmesh Jadhav, PhD),右为该研究的资深作者Ramesh Shivdasani博士(Ramesh Shivdasani, MD, PhD)

  • 2019年3月21日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    丹娜—法伯癌症研究所科学家们在对细胞作为其自身历史的“策展人”的研究中发现:成体组织(adult tissues)在DNA中保留了一种源自胚体细胞的记忆,而胚体细胞促使了成体组织的生长。这项发现延伸出一种更有趣的洞察——暨这种记忆是完全可以追溯的(retrievable):在特定条件下,细胞可以回放其生长的过程,反向地开启其胚胎时期呈活化状态的基因。

    今日,《分子·细胞》期刊(Molecular Cell)的线上版刊登了该研究的相关发现,这也推翻了此前普遍的科学假设,暨成体组织几乎没有产于胚胎溯源的痕迹。这项发现在再生医学(regenerative medicine)领域的相关性尤为突出,因为它启示了患者的细胞或许在生长的较早阶段就经过诱导,之后生长为可以用作替换死亡或衰竭的器官的成体组织。此外,这项发现还对癌症研究意义重大,特别是癌细胞激活长期未曾使用过的的基因以帮助它们在人体中扩散的能力。

    “我们发现,成体细胞早在其发展的早期阶段就保留了所有使用基因的编目—暨胚胎内器官和组织形成阶段的记录。”该研究的资深作者Ramesh Shivdasani博士(Ramesh Shivdasani, MD, PhD)解释道。Shivdasani博士供职于丹娜—法伯癌症研究所、布莱根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)、哈佛医学院(Harvard Medical School)以及哈佛干细胞研究所(the Harvard Stem Cell Institute)。“在这份记录的广泛存在之余,我们很惊讶地发现:这份记录并非永久地被封存起来,但是在特定条件下,细胞可以进入其中。这项对我们如何思考细胞的能力以及在未来治疗退行性和其它疾病方面有重大意义。”

    Shivdasani博士和同仁们所发现的“胚胎记忆(embryonic memory)”以名为甲基(methyl groups)的分子形式存在,与细胞内的DNA结合、分离。这些甲基的安置点——甲基与DNA结合的部分以及数量——决定了哪些基因是活性的,而哪些基因又不是。甲基在给定DNA截面上的排列即为甲基化模式(methylation pattern)。

    在这项新研究中,研究人员聚焦于DNA甲基化模式的区域,暨增强子(enhancers)。增强子可被视作开闭基因的钥匙。为了激活一个基因,DNA形成一个环,使得一个增强子靠近基因的编码部分(coding section)——暨包含生成一个蛋白质的模型(blueprint)的部分。之后,嵌入DNA的基因编码与DNA的其它部分和特异蛋白质一道,被转化成RNA。

    在胚体和胎儿发育阶段,随着细胞进化到呈现出数百种成体组织的具体特征,细胞“不断地作出它们想要成为的细胞种类的决定”,Shivdasani博士解释道。“这个过程就是我们熟知的细胞分化(cell differentiation),它涉及到细胞利用不同的增强子而开启、关闭不同的基因。”在每一个生长的阶段,特别的增强子集合变得活跃起来,就像管弦乐团的各声部在一组交响乐的演奏中一样,负责不同的乐段。

    在一个小孩已经完全形成时,活性的增强子集合在小孩的余生都几乎保持不变(举例来说,尽管肝脏会随着孩子的生长而变大,但它“作为肝脏”的身份是具有持续性的)。在多数情况下,在早期发育时期使用但现在却闲置的增强子“看起来是被关闭了,”Shivdasani博士说道。“它们似乎不具备活化的特征。”

    增强子有区别性的特征之一是其特定部分——基因编码的C分子,后为G分子——被极大程度地剥去了甲基,这种状态被称为低甲基化(hypomethylation)。这种现象甚至适用于增强子在胚胎发育结束后被关闭的情况。然而,科学家们此前并不知道细胞在其雏形的最早形成时期保留这种记忆的广泛程度,也不知道细胞能否到进入到这些记忆。

    这项新研究的结果对以上两方面均有启发。在成年小鼠的肠细胞中,Shivdasani博士和同事们发现了一种近乎完整的增强子档案,而后者在肠生长的形成过程中呈活性。而且他们还发现:因缺少一种名为多梳抑制络合物-2(Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2))的蛋白质,这些封存的增强子在两周之内就又呈现活性。(PRC2是细胞用来关闭特异基因的主要蛋白质之一。)

    “我们证实了成体细胞不仅保留了源自胚胎时期的记忆,在特定条件下,这种记忆还可以被恢复。”Shivdasani博士强调。“这种记忆被安全地储藏起来,还可以以瞩目的特异性和准确性为特征被追述回来。”

    此时此刻,研究人员仅能推测成体细胞保留其分子记忆的原因。其中一个可能是它们仅仅是细胞系较早时期的遗迹——也就是细胞系生长阶段遗留的化石。另外一个可能性则为:细胞或许需要召集这些记忆——实际上让这些记忆复活——从而生呈新的组织,修复损伤。“若人体需要修复损伤的组织,损伤组织中的细胞或许需要重演胚胎里发生的事情。”Shivdasani博士指出。

    该研究的作者们表示,这些发现或许会让再生医学开启一个新的篇章,因为科学家们可以探索细胞记忆能否被用于生成替代损伤或死亡器官的组织。因这种组织将会从患者自身的细胞中产生,故不存在被免疫系统排斥的风险。

    此外,这项发现或许还可以在癌症治疗方面展现前景。学界普遍认为癌细胞获得离开原发肿瘤并转移的方式之一就是它通过开启胚胎细胞阶段呈活性而后休眠的基因。学界了解到细胞保留了其曾经活化的增强子档案,或许会有助于寻找疗法的新靶点,旨在在患者中终止或预防癌细胞转移。

    该研究的带头作者是供职于丹娜—法伯、布莱根和妇女医院及哈佛医学院的Unmesh Jadhav博士(Unmesh Jadhav, PhD, of Dana-Farber, Brigham and Women’s, and Harvard Medical School)。联合作者有:Huafeng Xie, PhD, of Dana-Farber and Harvard Medical School; Nicholas K. O’Neill, Zachary Herbert, MS, and Shariq Madha, of Dana-Farber; Alessia Cavazza, PhD, and Kushal K. Banerjee, of Dana-Farber, Brigham and Women’s, and Harvard Medical School; Veronica Saenz-Vash and Huili Zhai, PhD, of Novartis Institutes for Biomedical Research; and Stuart Orkin, MD, of Dana-Farber, the Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, and the Harvard Stem Cell Institute。

    该研究由以下机构和组织赞助支持:美国国立卫生研究院(NIH,grants R01DK081113, R01DK082889, U01DK103152, F32DK103453, K01DK113067, and P50CA127003);丹娜—法伯癌症研究所—诺华药物开发项目(the Dana-Farber Cancer Institute-Novartis Drug Discovery Program);意大利裔美国籍癌症基金会(Italian American Cancer Foundation)奖学金;林德家族(Lind family)赠与。

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