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丹娜—法伯癌症研究所团队就骨髓瘤发展的前体症状和新型疗法作新研究报告

  • Yawkey Center for Cancer Care
  • 2018年12月4日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    2018年12月1至4日,美国血液学会将举办年会(American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting)。届时,来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的科研团队将就血液癌症——多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的重大发现作相关报告。这些研究成果为血液疾病从前体症状(precursor conditions)的发展过程提供了新的解读,并对相关的新型疗法提出建议。

    在相关的研究中,丹娜—法伯的科学家们还将报告一种新的划分冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(smoldering Waldenström macroglobulinemia)患者的系统——暨通过患者病情发展为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症本身的可能性来划分。

    以下是该研究的一些例证:

    研究发现:免疫反应(immune response)或可预测具有前体症状的患者发展成骨髓瘤(myeloma)的进程风险

    丹娜—法伯癌症研究所的科学家们在一项新研究中报告,处于多发性骨髓瘤癌变前期的患者(people with premalignant stages of multiple myeloma)甚至在出现症状前,其骨髓中的免疫系统细胞会经历一系列影响发展成骨髓瘤的变化。这些研究成果首次详细地展示了具有骨髓瘤前体症状患者体内恶性细胞和免疫细胞的相互作用,而这些成果或许可以延伸到预测骨髓瘤进展的测试里,以及为骨髓瘤治疗的新策略发展做铺垫。

    该研究对健康人群和意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS))及冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)患者展开研究,就他们骨髓中的个体浆细胞(individual plasma cells)和免疫系统细胞基因活动进行分析。MGUS和冒烟型多发性骨髓瘤是骨髓瘤的前体症状。研究人员通过对每个细胞中的核糖核酸(RNA)进行排序,这能够显示出有哪些基因处于活化状态。

    研究人员发现:甚至是在这种疾病的最早期、恶化前的阶段,免疫微环境(immune microenvironment)亦出现了与健康人群截然不同的变化。免疫微环境即为骨髓中免疫细胞的集成。例如:研究人员发现,在具有前体症状的患者罹,大量涌入的免疫系统细胞不仅召集了自然杀伤细胞(natural killer cells)、巨噬细胞(macrophages)以及T-细胞(T cells),还让浆细胞的表面分子上产生了变化,从而导致免疫系统更难以探测出癌细胞。

    “对于处在多发性骨髓瘤早期阶段、甚至是MGUS阶段的患者而言,我们能能够识别出他们骨髓微环境里出现的免疫细胞变化尚属首次。”丹娜—法伯癌症研究所血癌进展预防中心的联合主任兼该临床试验首席研究员Irene Ghobrial博士(Irene Ghobrial, MD)说道。“此外,我们还对这些免疫细胞中的特异性变化进行了定义,它们在今后可作为免疫治疗的靶点,以预防或截断疾病的发展,让骨髓瘤具有成为一种可预防疾病的潜能。”

    2018年12月2日晚6:00(太平洋标准时间),该研究团队将在美国加利福尼亚州圣地亚哥会议中心作成果报告(Session 602,Hall GH of the San Diego Convention Center)。

    高风险冒烟型多发性骨髓瘤患者(patients with high-risk smoldering multiple myeloma)对三药组合疗法呈广泛反应

    一项由丹娜—法伯癌症研究所带领的2期临床试验建议:在绝大多数高风险冒烟型多发性骨髓瘤(high-risk smoldering multiple myeloma (SMM))患者中,伊沙佐米(ixazomib)、来那度胺(lenalidomide)及地塞米松(dexamethasone)的三药组合疗法可大量缓解他们的癌症范围,且副作用可降至最低。

    共有29位高风险SMM患者参与了该临床试验,研究人员将于12月3日下午四点(太平洋标准时间)在圣地亚哥会议中心6F室作初步成果报告(Session 653)。在接受过至少三轮三药治疗的患者中,89%的人对治疗起反应,暨其病情至少有30%的缓解。其中5位患者呈现完全缓解(complete response),暨癌症所有的标记(signs)均已消失;有9位患者有良好的缓解。这些患者都是在2017年2月和2018年4月之间开始治疗的,没有任何一位患者出现骨髓瘤的症状。

    组合疗法的毒性最小。该疗法的常见副作用为轻度到中度的疲劳和红疹。有两位患者出现了严重(3级)低磷酸盐血症(hypophosphatemia,暨血液中磷酸盐水平低),只有一位患者出现了3级中性白细胞减少(neutropenia,暨白血细胞数量减少)。

    伊沙佐米(ixazomib)是一种蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor),其作用的原理是对细胞中一种分解不需要的蛋白质的结构进行干扰;来那度胺(lenalidomide)借由一系列机制来杀死癌细胞;地塞米松(dexamethasone)则是一种皮质类固醇(corticosteroid)。

    “学界已证实,对高风险SMM患者进行早干预是一种延缓或预防骨髓瘤发展的更好的方法。”来自丹娜—法伯癌症研究所的Mark Bustoros博士(Mark Bustoros, MD)说道,他将在美国血液学会年会上报告该临床试验的结果。“我们利用这种便捷的药物组合疗法来对上述疗法进行延伸。具有高风险的SMM患者在短期内发展成骨髓瘤的几率更高,然而他们并没有症状(asymptomatic)且能够继续正常的个人和职场生活。开具这种口服组合用药对效能和便捷性都有益处。”

    “在经一种耐受性良好的口服组合用药治疗的高风险冒烟型骨髓瘤患者中,我们首次看到了高反应率——包括中有超过50%的完全缓解以及良好反应率。” Ghborial博士说道, “我们相信,在不久的将来,这不仅可以作为具有疾病恶化风险高的冒烟型骨髓瘤患者的疗法,还可以让他们从早期干预中获益。”

    研究表明:与ID2相关的通路具有作为多发性骨髓瘤药物靶点的潜能

    在寻找多发性骨髓瘤的潜在药物靶点方面,目前学界已有一个有力的候选。一项由丹娜—法伯科学家们带领的研究显示,一种名为DNA结合2(ID2)抑制剂的蛋白质不仅能帮助抑制肿瘤细胞的生长,还在骨髓瘤细胞中具有显著的下调(downregulated)或生产不足(under-produced)。通过封锁那些使得ID2生产异常低下的蛋白质,新的靶向疗法具有修复抑制肿瘤细胞增殖的潜能。

    研究团队将360位患者的正常浆细胞和骨髓瘤细胞里ID2表达(expression of ID2,此外还有ID蛋白质家族的其它三个成员)进行对比后发现,在骨髓瘤细胞中,ID2的下调十分显著。当这些患者的骨髓瘤细胞系(myeloma cell lines)里的ID2过度表达时,骨髓瘤细胞的增殖率骤减。

    随后,研究团队探索了引发ID2下调的机制。他们在进行了一系列试验后发现,骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells)可与骨髓瘤细胞互动,从而减少ID2的生产。骨髓基质细胞是多种骨骼的组成部分,包括骨骼和软骨(bone and cartilage)、支持组织(supportive tissue)以及脂肪细胞(fat cells)。

    “这项研究鉴别出了一种新的机制,暨基因发挥诱饵的作用,从而加强其它靶向基因的功能。”该研究的带头作者Nikhil Munshi博士(Nikhil Munshi, MD)说道,他是丹娜—法伯杰罗姆·利伯多发性骨髓瘤中心基础和相关科学系的主任(Basic and Correlative Science at the Jerome Lipper Multiple Myeloma Center at Dana-Farber)。“该研究不仅为骨髓瘤领域里了解甚少的一些分子机制提供了线索,还可能为新疗法的介入起铺垫作用。”该研究的另一位带头作者是Tommaso Perini博士(Tommaso Perini, MD),他在勒本骨髓瘤治疗研究所(LeBow Institute for Myeloma Therapeutics)、丹娜—法伯杰罗姆·利伯多发性骨髓瘤中心(Jerome Lipper Multiple Myeloma Center at Dana-Farber)以及意大利米兰的圣拉斐尔生命健康大学(University Vita-Salute San Raffaele, in Milano, Italy)供职。

    2018年12月1日早8:45(太平洋标准时间),研究人员将在美国加利福尼亚圣地亚哥的万豪侯爵酒店太平洋礼堂作口述报告(Session 651,Grand Ballroom 7 of the Marriott Marquis Sand Diego Marina)。

    研究人员针对多发性骨髓瘤高患病风险的个体展开筛查研究

    丹娜—法伯癌症研究所的研究团队正在为一项新研究募集患者,该研究的部分资金由Stand Up To Cancer多发性骨髓瘤追梦小组(Stand Up To Cancer Multiple Myeloma Dream Team)赞助,旨在识别出具有多发性骨髓瘤前体症状的患者,并长期对他们的健康状况进行追踪。该研究被命名为PROMISE,科学家们将借此追踪以前体症状(precursor conditions)出现的分子变化(molecular changes)向骨髓瘤方向的发展过程。前体症状即为意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS))或冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)。上述信息将对开发抑制骨髓瘤恶化药物及改善患者生存有重要意义。

    该研究现在对45岁至75岁多发性骨髓瘤及其前体症状患病风险高的两组人群开发:

    • 与白种人(Caucasians)相比,非裔美国人(African Americans)患MGUS的几率要高三倍;
    • 一代亲属(父母中的一方,兄弟姊妹或子女)患有一种浆细胞疾病(plasma cell disorder),如:多发性骨髓瘤。

    参与研究的患者们需要填写一份电子健康问答(online health questionnaire),定期提供血液样本以供分析使用,还要定期上交实时更新的健康信息。血检测试中骨髓瘤前体症状呈阳性的患者将与一位血液学家/肿瘤内科学家预约就诊。此外,这些阳性患者还需要每3到6个月上交健康信息和血液样本,他们或许还有资格加入防止疾病恶化的临床试验治疗。科学家们将对这些血液样本进行分析,从中找到预示着疾病恶化风险的分子标记(molecular signs)。

    该研究的首席研究员Ghobrial博士说道: “我们希望,通过对前体症状进行早筛查和鉴别,我们能够了解恶化成骨髓瘤的分子标记,并且开发出相关的疗法,跳出所谓的观察一阵这样的疗法,最终让骨髓瘤成为一种可以预防的疾病。”

    这项实验的初步参与是通过网络或邮寄包裹。参与试验的人们需要在当地完成试验所需的抽血工作。每位参与者的测试工作将在其当地的Quest Diagnostics实验室(Quest Diagnostics laboratory)完成。如欲参与该研究,请访问:www.promisestudy.org

    研究人员设计出针对冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者的以风险为基础的划分系统

    丹娜—法伯癌症研究所的科研团队对数百位冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者(smoldering Waldenström macroglobulinemia (SWM))的数据进行了分析,随后他们开发出一个风险模型:判定冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者病情恶化成华氏巨球蛋白血症风险程度——低级、中级、高级。

    在这个系统中,患者的风险评估由四个测量因素决定:骨髓淋巴浆细胞性浸润(bone marrow lymphoplasmacytic infiltration)、血清免疫球蛋白M水平(serum immunoglobulin M levels)、β2 微球蛋白水平(β2 microglobulin levels)以及白蛋白水平(albumin levels)。根据以上变量,研究人员将患者分为三个风险小组,如此可以改善患者监控的情况,更重要的一点是鉴别出或许能够从早介入中获益的高风险患者。

    瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)是一种低级别的非霍奇金淋巴浆细胞性淋巴瘤,它与单克隆的免疫球蛋白M蛋白质(monoclonal IgM protein)生产过剩相关,且往往由冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(SWM)恶化而来;冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症是一种无症状的疾病(asymptomatic condition)。 “瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者往往会有贫血(anemia)、周围神经病变(peripheral neuropathy)、出血(bleeding)及其它症状。”该研究的带头人Bustoros博士解释道。他将在美国血液学会的年会上报告实验的最终结果。“约有2/3的冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者的病情会发展到有症状的阶段(symptomatic stage)。上述四个生物标记值越高,患者在短短几年内发展成有症状表现疾病的风险就越高。我们会开放模型的网络申请权限,故它能够帮助肿瘤内科学家们改善这种罕见癌症的医护水平,并为患者的管理起到指导作用。”

    “这个模型的开发是基于439位在丹娜—法伯癌症研究所就诊的冒烟型瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者的数据,之后,我们又在梅奥诊所(Mayo Clinic)和希腊雅典大学(University of Athens in Greece)两个群组中进行了模型的验证。”该研究的第一联合作者Romanos Sklavenitis Pistofidis博士(Romanos Sklavenitis Pistofidis, MD)说道,Pistofidis博士亦在丹娜—法伯癌症研究所供职。“这个模型在鉴别高、中等和低风险患者方面有强劲的预测能力,且它预测的结果高度精准。”

    该研究的资深作者Ghobrial博士表示: “我们希望这个模型能够帮助学界鉴别出疾病恶化风险较高的患者,从而帮助这些患者进行缜密的随访,或者能够让他们从临床试验的早期疗法中受益。”

    2018年12月1日下午1:15(太平洋标准时间),研究人员将在美国加利福尼亚圣地亚哥的万豪侯爵酒店太平洋礼堂(in Pacific Ballroom 20 of the Marriott Marquis San Diego Marina, Session 623)报告实验结果。

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