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丹娜—法伯癌症研究所破解数十年来有关癌症最常见变异基因的谜题

  • WH

    右为William Hahn博士

  • 2018年9月17日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    数十载以来,癌症最常见的变异基因的突变信息一直困扰着科学家们。尽管在TP53基因里的逾1100个节点上都会有突变的产生,但是出现突变最频繁的还是在一干被称为 “热点(hot spots)” 的节点上。这种不平衡性是否能表明出现在热点的突变有利于癌症的发展?或是这种不平衡性能特别导致TP53基因出现缺陷?在有关TP53在细胞里扮演的角色方面,这一系列在热点上出现的突变以及破坏这种角色的特定突变的功能能够给科学家们带来什么启示?

    今日,由丹娜—法伯癌症研究所及哈佛大学与麻省理工学院旗下博德研究所(the Broad Institute of MIT and Harvard)等机构的科学家们带领的相关研究刊登在《自然∙遗传学》期刊(Nature Genetics)上。本研究证明:处于热点上的突变并不特殊,毕竟它们至多是像其它诸多突变一样促癌,且它们也只是细胞出现突变过程中的简单构成部分。科学家们对TP53内的每一种可能出现的突变都进行了研究,并在细胞中对每一种突变都加以测试;在得出结论后,他们又开发了一种网络工具,帮助医生和科研人员研究TP53的任意一种突变的效应。

    “因为越来越多的学者们都对肿瘤进行排序,以鉴别出易受靶向疗法攻击的突变;所以,我们必须要了解这些突变的功能以及它们是如何影响肿瘤细胞的。我们在TP53基因领域的研究建议:实质上,每个基因内都包含上述信息” ,William Hahn博士(William Hahn, MD, PhD)说道。Hahn博士是本研究的资深作者,丹娜—法伯癌症研究所的副首席科学官。此外,他还是哈佛大学和博德研究所的成员,并在布莱根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)任教。

    TP53是一种抑制肿瘤的基因,它的功能是抑制细胞分裂并防止细胞不受控制地生长和复制。当突变产生时(突变指的是基因里的DNA编码出现编译错误),基因就失去了正常的功能,从而让细胞肆意生长。事实上,每一类癌症里都有TP53基因里的突变,且在卵巢癌、食道癌、结直肠癌、头颈癌、喉癌和肺癌病例里,TP53基因突变的比例可高达至50%。天生携带TP53基因突变的人群具有极高的患不同癌症的风险。

    尽管从理论上讲,含有TP53的任何一条DNA链都有可能出现突变,且学界已在肿瘤样本中找到数百种这样的突变;然而,与其它任何节点相比,突变更容易发生在TP53的5-6个热点节点处。科研人员推测,癌细胞或许更容易受热点突变的影响,因为这些突变尤其能导致TP53基因出现缺陷,从而使其扼制细胞生长的能力要弱于其它任何一种突变的。有些研究人员提出这样一种理论:因为热点上的突变往往在致癌基因(oncogenes)里发现,而后者能刺激癌症生长,TP53或许扮演着具有迄今未能探测出的致癌的角色。

    为解答这些问题,Hahn博士及同事们利用几年前才问世的技术,对TP53的8258个变种进行梳理,并创建了一个线上图书馆。这8258个变种代表了TP53基因里可能出现的所有突变总和。随后,Hahn博士团队在细胞中测试这些变种,以检验它们对细胞生长有何种影响。

    Hahn博士指出: “我们发现,热点上的突变至多像其它突变一样具有致癌性。至于有些突变更倾向于在TP53基因的热点节点上出现这点,则是与基因突变发生的过程有关” 。

    Hahn博士进而解释道: “很多因素都能引发基因突变,例如:紫外线照射和损害DNA的化学物质等。一些特定的致癌物(carcinogens,即诱发癌症的物质)具有攻击特定DNA排序的倾向(暨一些致癌物以特定DNA排序为靶点进行攻击)——特别的一点是,在这些特定的排序上,更容易产生基因突变。我们在TP53里看到一系列突变都映射出细胞因被暴露在致癌物下而产生基因突变的本质” 。

    身体内的不同组织具有被暴露在不同致癌物下的倾向,例如:肺脏细胞更倾向于被暴露在烟草烟雾致癌物下,或者结肠细胞则倾向于暴露于食物中的致癌物下。研究人员们利用此前收集来的数据,对TP53突变在不同种类癌症的频发性进行了预测。当他们将预测与网络上有关TP53突变在不同癌症里的普遍性进行对比后,该预测结果得到证实。

    Hahn博士说道: “这就表示,我们提出的TP53突变更集中于某些热点节点上的预测是对的,因为这些节点是特定致癌物的靶点,而细胞也正是因为被暴露在这些特定致癌物下,才不受控制地生长。了解与癌症有关的基因突变的功能,对今后的研究会越来越重要,因为基因排序会在癌症治疗中起更重要的作用。我们的研究正是向着这个目标迈进了重要的一步” 。

    本研究的第一作者是来自丹娜—法伯癌症研究所和博德研究所(Broad Institute)的Andrew O. Giacomelli。联合作者名单如下:来自丹娜—法伯癌症研究所和博德研究所的Thomas P. Howard, David Y. Takeda, MD, PhD, Seav Huong Ly, Hugh S. Gannon, Francisca Vazquez, PhD, Andrew J. Aguirre, MD, PhD及 Matthew Meyerson, MD, PhD;来自丹娜—法伯癌症研究所和圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的Charles W. M. Roberts;来自博德研究所的Xiaoping Yang, Robert E. Lintner, PhD, James M. McFarland, Marc Duby, Jaegil Kim, PhD, Eejung Kim, MD, PhD, Brian Hurhula, Ted Sharpe, Amy Goodale, Briana Fritchman, Scott Steelman, Aviad Tsherniak, John G. Doench, Federica Piccioni, PhD, Cory M. Johannessen及David E. Root, PhD;来自博德研究所和麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的Gad Getz, PhD。

    本研究由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,项目编号:# U01CA176058, U01 CA199253)及美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,项目编号:T32GM007753及 T32GM007226)赞助。

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