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丹娜—法伯癌症研究所科学家发现针对侵袭性癌症的新药物靶点

  • CK

    Cigall Kadoch博士(Cigall Kadoch, PhD)

  • 2018年11月5日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    近日,丹娜—法伯癌症研究所的科学家们在两种罕见、侵袭且难治的癌症中发现了此前未知的一个分子弱点,这或许能够作为靶向药物(targeted drugs)攻击癌症的靶点。

    由丹娜—法伯癌症研究所科研团队带领的这项研究被发表在《自然∙细胞生物学》期刊(Nature Cell Biology)上,其中发现:一个名为ncBAF的新 “分子机器(molecular machine)” 可对滑膜肉瘤(synovial sarcoma)和恶性横纹肌肉瘤(malignant rhabdoid tumors)进行干预,ncBAF在调节基因活性(gene activity)方面扮演了独特的角色。ncBAF由若干个独立的蛋白质亚基(protein subunits)构成,科学家们发现:从生物学和化学角度上使ncBAF的构成失去作用能力,尤其能够破坏这两种类型的癌细胞系(cancer cell lines)的增殖,后两者具有同等的破坏性。

    本研究的资深作者是来自丹娜—法伯癌症研究所的Cigall Kadoch博士(Cigall Kadoch, PhD),她表示: “在治疗这些难治性侵袭性癌症方面,这是帮助我们向治疗性干预(therapeutic intervention)迈进的最初建议之一。我们的研究成果鉴别出了新的癌症特异性靶点(cancer-specific targets),这或许亦能延伸到其它类型的癌症里” 。

    滑膜肉瘤(synovial sarcoma)是一种源于软组织的罕见癌症,影响的人群往往是青年。恶性横纹肌肉瘤(malignant rhabdoid tumors)同样罕见,但是它不仅极具侵袭性,还往往在两岁以下儿童中确诊。这两种癌症会影响患者的脑部、肾脏和其它器官。

    Kadoch博士团队及其他科研团队的近期研究显示,癌症在生长和修复的过程中会涉及到这些名为染色质重塑复合物(chromatin-remodeling complexes)的分子机器。这些复合物是蛋白质组,其功能是重塑DNA构成细胞的方式,如此,它们能够帮助调节基因的开闭。每一个复合物都由无数的蛋白质亚基组成。

    Kadoch博士的研究集中于一种名为SWI/SNF族的染色质重塑复合物。这一族中有三种类型的复合物:cBAF、PBAF及ncBAF。两周以前,Kadoch博士团队向《细胞》期刊(Cell)首次报告了这些复合物集合的序列以及模块组织。重要的是,在细胞里,这些染色质重塑复合物游离到DNA基因组的不同位置上,并且对不同基因的开闭进行调控,还在不同的时期里生产细胞所需的蛋白质。据估计,约有20%的人类癌症都与基因里染色质重塑复合物亚基的突变有关,从而导致基因表达(gene expression)出现破坏和肿瘤的生长。

    在这项研究里,研究人员报告:ncBAF复合物(nc指的是非经典,non-canonical)与其它两种复合物(cBAF和 PBAF)有诸多不同,还包括其在基因组上作用的位置。此外,ncBAF有所不同还因为它含有其它复合物中没有的两个亚基—— BRD9 和GLTSCR1,并且ncBAF缺少其它复合物中的亚基。

    最吸引人且与癌症最相关的一点是,研究人员发现ncBAF的功能正是滑膜肉瘤和恶性横纹肌肉瘤里肿瘤细胞分裂和生长所需的。正因ncBAF与这些癌症的依赖性,它被称作为 “合成致命性靶点(synthetic lethal target)” ,科学家们建议,对ncBAF进行破坏可作为治疗滑膜肉瘤和恶性横纹肌肉瘤的一个可行方法。

    Kadoch博士和同仁们对ncBAF复合物中的BRD9亚基颇有兴趣,因为目前有小分子探针(small molecule probes)和实验性药物可以封锁BRD9的活性。实验性药物指的是蛋白质降能器(protein degraders),其功能是将从细胞中剔除BRD9。

    “这是一个出乎我们意料的靶点,并且相关的研究成果已经被投入到临床前期的探索中” , Kadoch博士说道。研究人员希冀这些研究成果能够用于两种罕见癌症的治疗中。本研究的联合第一作者为:Brittany Michel、Andrew D’Avino及 Seth Cassel。

    本研究由以下机构和组织赞助支持:美国国立卫生研究院DP2创新者大奖(NIH DP2 New Innovator Award #1DP2CA195762-01)、美国癌症协会科研学者大奖(American Cancer Society Research Scholar Award RSG-14-051-01-DMC)、皮尤—斯图尔特癌症研究学者补助金(Pew-Stewart Scholars in Cancer Research Grant award to CK),以及美国国立卫生研究院补助金(NIH grant 5T32GM095450-04)。

    Kadoch博士在Foghorn Therapeutics公司(Foghorn Therapeutics, Inc)担任科学创始人、董事会成员受托人、科学咨询委员会成员、股东以及顾问。

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