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丹娜—法伯癌症研究所证实靶向治疗对罕见侵袭性血癌具有疗效

  • L and W

    左为Andrew Lane博士(Andrew Lane, MD, PhD)

  • 2019年4月24日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    在临床研究的基础上,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了tagraxofusp药物用于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN);该药物是该罕见疾病的首个获批药物。

    一项跨机构临床试验的强劲结果显示:学界可用靶向疗法治疗一种罕见且具有侵袭性的血癌——母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm (简称BPDCN))。在这项试验的基础上,美国食品药品监督管理局(FDA)于2018年12月正式批准了用于治疗该疾病的tagraxofusp疗法。上述试验结果被发表在《新英格兰医学》杂志上(New England Journal of Medicine)。

    BPDCN是一种树突细胞癌症,而树突细胞是一种免疫细胞;每年,美国有数百位患者确诊患有BPDCN。BPDCN不仅具有白血病和淋巴瘤(leukemia and lymphoma)的某些特征,还往往产生皮肤肿瘤。该疾病的标准疗法为化学疗法(chemotherapy),旨在帮助患者作好接受异基因干细胞移植(allogeneic stem cell transplants)的准备。然而,BPDCN的中位确诊年龄是65岁,很多患者的身体情况不足以应对强度化疗,但后者是进行干细胞移植的必备条件。

    “(患者)对这种药物的反应率较高,此前未经治疗的患者尤甚。”该研究的联合第一作者Andrew Lane博士(Andrew Lane, MD, PhD)说道。Lane博士亦是丹娜—法伯癌症研究所母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤中心(Dana-Farber’s BPDCN Center)的主任。

    值得注意的是,有29位此前未经治疗的BPDCN患者接受了推荐剂量的tagraxofusp治疗,其中45%的患者疗效较好,足以进一步展开干细胞移植——直到最近,从长远来看,这项疗法被誉为是治疗BPDCN癌症的最大希望。当学者完成该研究的分析时,参与试验的患者的两年整体生存率为59%,与常见生存率相比优势明显。

    Tagraxofusp是一种以CD123蛋白质为靶点的生物疗法。在BPDCN的肿瘤细胞中,CD123蛋白质呈过度表达,但该蛋白质并未在其它免疫细胞上出现过度表达的情况。Tagraxofusp生物疗法包含一种用于杀死肿瘤细胞的白喉毒素(diphtheria toxin)。

    1期试验招募了两类患者: 或患有BPDCN,或患有急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia)。他们接受了7mg/kg或12mg/kg的tagraxofusp输液,每周五天,每21天为一个疗程。在参与两期试验的47位BPDCN患者中,有32位此前未曾接受过治疗,15位曾接受过治疗。该试验治疗BPDCN的主要成果是未经治疗患者的完全缓解(complete response)和 “临床完全缓解(clinical complete response)” 的结合。(为达到临床完全缓解,BPDCN疾病的体征需在每个位置上消失(除皮肤以外,因BPDCN在皮肤上不再活化)。)

    在29位一线患者中,他们在接受12mg/kg tagraxofusp治疗后的总缓解率(overall response rate)为90%。在此前接受过治疗的患者中,总缓解率为67%,中位存活期为8.5个月。

    “我们治疗过上至80多岁的患者,毒副作用并没有因年龄而显现出差异,而这种情况在标准化疗中并不常见。” Lane博士说道。 “与标准化疗不同的是,tagraxofusp药物似乎并无蓄积毒性(cumulative toxicity)。事实上,该药物的副作用在第一轮治疗中最为明显。”不具备干细胞移植条件的患者往往继续tagraxofusp的多轮治疗,其中两位患者的tagraxofusp治疗时间超过一年。

    Tagraxofusp药物最为严重的副作用是一种名为毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome)的潜在危险症状。在该临床试验中,研究人员加强了入选试验的标准,以保证参与试验的患者需有正常的心脏功能。此外,研究人员还建立了在疗程中检测和治疗症状的规程。

    共有9所癌症中心参与了这项研究,因此该试验得以从世界各地征集患者。该研究的联合第一作者是德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的Naveen Pemmaraju博士(Naveen Pemmaraju, MD)及Marina Konopleva博士(Marina Konopleva, MD)。

    “我们可以庆祝这项新药的问世了;它能够得到FDA的批准令我们感到振奋。” Lane博士表示: “诚然,我们还要继续努力改善患者的疗效。” 在Lane博士当前的临床研究项目中,他还正在带领其它两项针对BDPCN的靶向疗法的研究。

    其中一项试验是检验维奈托克(venetoclax)帮助调节细胞凋亡的药效。维奈托克是以BCL2蛋白质为靶点的抑制剂。临床前期研究显示:BPDCN或许对BCL2抑制呈敏感性,且一项药品核准标示外的维奈托克的研究(已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病)在两位BPDCN患者中呈现光明前景。

    另一项试验是与CD123蛋白质结合的疗法,并直接对BPDCN细胞展开化疗。

    目前,Lane博士实验室(The Lane Laboratory)正在研究将tagraxofusp与其它药物结合的有效方法。临床前期试验显示:一组名为 “低甲基化药物(hypomethylating agents)” 或尤为有效。Lane博士即将展开一项新的试验,暨将tagraxofusp与一种低甲基化药物结合以治疗其它两种血癌,且这项组合疗法或许也最终会在BPDCN患者群体中展开测试。

    由于BPDCN十分罕见,加之学界存在偶尔让人感到费解的报告,世界卫生组织(WHO)直到2008年才正式对该疾病作出定义。Lane博士说道: “在10年内,BPDCN疾病从命名到拥有FDA批准的药物,这是令学界备受鼓舞的发展。”

    该研究由Stemline Therapeutics及白血病和淋巴瘤学会加速治疗项目(Lymphoma Society Therapy Acceleration Program)支持。Lane博士从AbbVie公司获得过补助金支持,从N-of-One公司收取过咨询费用,并持有一项待批准的专利(62/579,583)。该专利旨在判定和治疗细胞之于ADP-核糖基化毒素产生的耐药性。

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