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丹娜—法伯癌症研究所针对子宫内膜癌患者开设一系列新的临床试验

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    右为丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers)妇科癌症转化研究主任Panos Konstantinopoulos博士(Panos Konstantinopoulos, MD, PhD)

  • 2019年5月15日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    此前,针对子宫内膜癌(endometrial cancer)的临床试验寥寥无几,而近来这种局面被相关科研的复兴所打破——其中包括4项由丹娜—法伯癌症研究所科研团队带领的临床试验,而这离不开学界对该疾病在科学探索方面的创新。

    这些临床试验聚焦于10%-15%的晚期子宫内膜癌患者的治疗上。在这些患者中,几乎所有人都在标准疗法(standard therapy)后出现病情复发的情况,而在这一时间点上,子宫内膜癌通常无法经现有药物治愈。

    “在美国,每年约有4.2万女性确诊患有子宫内膜癌。”丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers)妇科癌症转化研究主任Panos Konstantinopoulos博士(Panos Konstantinopoulos, MD, PhD)说道。“对于90%的早期子宫内膜癌患者而言,标准疗法(standard therapy)是具有治愈性的。但对于晚期患者而言,我们迫切需要新型治疗。”

    丹娜—法伯对子宫内膜癌的生物学研究建议:用靶向疗法(targeted therapies)和免疫疗法(immunotherapies)来攻击该疾病是具有前景的新方法。Konstantinopoulos博士和同仁们向若干制药公司递交了开展临床试验的意向书,其中分别涉及到各个公司的药物。随后,他们开展了4项2期临床试验,其中一些于近期展开,其余的即将对患者开放。

    • 由Konstantinopoulos博士带领的一项临床试验为将avelumab免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)和名为talazoparib(他拉唑帕尼)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitor,简称PARP抑制剂)结合。(检查点抑制剂为免疫系统攻克癌症扫清路障;PARP抑制剂通过抑制癌细胞修复其DNA损害而破坏癌细胞。)在此前的一项临床试验中,avelumab药物在治疗 “微卫星不稳定性” 子宫内膜癌(endometrial cancer with microsatellite instability – MSI)方面效果强劲,微卫星不稳定性(MSI)是癌症具有高度突变倾向的指标;然而,avelumab对 “微卫星稳定性(microsatellite stable - MSS)” 子宫内膜癌的疗效收效甚微。微卫星稳定性子宫内膜癌更为常见。这项由Konstantinopoulos博士带领的临床试验将对avelumab和PARP抑制剂组合用药之于微卫星稳定性子宫内膜癌更为有效的可能性进行探索,并将于近一两个月内开放。
    • 另一项临床试验是将检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)和一种名为mirvetuximab的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate)结合。(派姆单抗以名为PD-1的免疫检查点蛋白质为靶点;mirvetumixab与一个药物分子上的抗体结合,以癌细胞中快速分裂的一种关键结构为靶点。)该试验由丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学科(Gynecologic Oncology program)的Jennifer Veneris博士(Jennifer Veneris, MD, PhD)带领,将对微卫星稳定性子宫内膜癌患者的组合用药疗效进行检验,这些患者癌细胞的表面均有一个叶酸受体α(folate receptor α)。在接下来的几个月里,该试验将对上述患者开放。
    • Konstantinopoulos博士带领的另一项试验将对高风险子宫内膜癌患者进行一种三药组合测试:靶向药物abemaciclib、名为LY3023414的新药物化合物(new drug compound)以及激素疗法(hormonal therapy)。(LY3023414以名为PI 3-激酶(PI 3-kinase)的癌细胞酶为靶点;abemaciclib则干扰癌细胞周期的一个关键阶段。)70%-90%的子宫内膜癌都有雌性激素(hormone estrogen),且最初都对激素阻滞疗法(hormone-blocking therapy)有反应,但最终出现复发。Abemaciclib和LY3023414两种药物对同一种分子通路(molecular pathway)的两个部位进行攻击,研究人员希望通过把它们与激素阻滞疗法结合来克服耐药性(drug resistance)的问题。
    • 丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学科临床研究主任Joyce Liu博士(Joyce Liu, MD, MPH)带领了这样一组实验:对高级别浆液性子宫癌(high-grade serous uterine cancer)展开名为AZD1775的靶向治疗。高级别浆液性子宫癌约占子宫内膜癌的10%-15%。这类癌症具有侵袭性,且患者在标准疗法后通常出现复发。这项近期开展的临床试验以Liu博士和丹娜—法伯妇科肿瘤学主任 Ursula Matulonis博士(Ursula Matulonis, MD)的研究为基础,该研究表明:AZD1775活跃于人源性高级别浆液性卵巢癌模型(patient-derived models of high-grade serous ovarian cancer)中,而高级别浆液性卵巢癌与高级别浆液性子宫内膜癌有多重同样的遗传学特征。

    Konstantinopoulos博士指出,上述每一个试验都强调了标准疗法的缺陷或此前新药试验中出现的问题。例如,前两项临床试验旨在克服免疫疗法对微卫星稳定性疾病患者疗效不佳。第三项试验着意攻克患者对激素疗法呈耐药性的问题,而第四项试验则以内皮癌(endothelial cancer)的一个特异性亚型(specific subtype)为靶点。

    总体上,这4项临床试验将征集150-200位女性。研究人员希冀在接下来的两年内完成试验。

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