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丹娜—法伯科学家发现淋巴瘤患者或对特异性疗法产生耐药性,并提出应对策略

  • 缺少BCL-2扩增子(BCL-2 amplicon)和转录重编程(transcriptional reprogramming)促使B-细胞淋巴瘤患者对维奈托克(Venetoclax® )产生耐药性

    针对癌症的靶向疗法年年均有获批,但随之而来的药物抵抗性亦是学界持续关注的领域。此前,学界盛行一种假说:药物的抵抗性源于其它遗传变化的存在或生成;然而,现在可以证实的是耐药性的机制更具复杂性。来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的研究人员发现了一种针对BCL-2靶向药物维奈托克(Venetoclax® , ABT-199)的耐药性机制,维奈托克常被用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)及急性髓细胞白血病(AML)。该研究被发表在《癌症·细胞》期刊上(Cancer Cell),为攻克耐药性提供了潜在的联合治疗策略。

    BCL-2是一种促使细胞生存的蛋白质,且在多种恶性肿瘤中呈高度调控异常状。这种调控异常(deregulation)可经维奈托克治疗。然而,很多患者最初对该药物有反应,但最终出现耐药性及肿瘤复发的情况。由丹娜—法伯癌症研究所Jun Qi博士(Jun Qi, Ph.D) 和Jianguo Tao博士(Jianguo Tao, M.D.)带领的研究团队欲在B-细胞淋巴瘤中探索BCL2抑制剂耐药性的产生机制,如:套细胞淋巴瘤(MCL)以及“双打击”淋巴瘤(DHL),以找到克服耐药性及防止疾病复发的方法。

    研究团队开发了对维奈托克呈抵抗性的模拟细胞系,与仍保有药物敏感性的亲代细胞系进行对比。科学家们发现:ABT-199耐药性有赖于基因突变和非突变型变化(non-mutational changes)。很多血液恶性疾病患者都有一个隶属于染色体18的扩增。研究人员观察到:在ABT-199治疗期间,鲜少有细胞的亚群失去这种遗传扩增,且在药物治疗中存活。有趣的是,染色体18的这一区域内含有BCL-2基因,后者为ABT-199的靶点。缺少ABT-199靶点以及其它在染色体18上的其它细胞死亡调节因子促进了这些细胞群的生存,而最终成长为耐药性细胞。

    此外,研究人员还证实:抗性细胞(resistant cells)产生了涉及转录重编程(transcriptional reprogramming)的非突变性变化。 “在康细胞中, DNA的特定区域——超级增强子(super-enhancers)或被激活,或失活,导致了蛋白质表达缺失或增加,最终促进细胞的生存。这项研究是学界首次以整合遗传变化和非遗传学适应性反应(non-genetic adaptive response)为切入点,将二者作为耐药性发展和治疗的驱动因素。” Tao博士解释道。Tao博士在莫菲特癌症中心检验医学和血液病理学部(Department of Laboratory Medicine and Hematopathology at Moffitt Cancer Center)任资深成员。

    转录重编程(transcriptional reprogramming)离不开一种名为CDK7的蛋白质。这些发现建议:以CDK7位靶点进行攻击或可作为预防维奈托克耐药的有效方法。研究人员对一组小分子抑制剂(small molecule inhibitors)展开一项化学筛查,在MCL和DHL模型中证实了ABT-199和CDK7-导向抑制剂THZ1组合疗法可以防止ABT-199耐药性的产生和持续。对患者样本的检测进一步证实了该研究的临床相关性,今后,这可以帮助学界在患者医护的过程中揭开耐药性机制的神秘面纱。

    “关闭CDK7并与ABT-199结合,这是在促进其它难治性淋巴瘤(refractory lymphoma)肿瘤消退方面是具有吸引力的一种方法,而且这种组合策略可以在多种血液恶性肿瘤中得以应用。” Qi博士表示。Qi博士是丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院(HMS)癌症生物学科(Department of Cancer Biology)的一位医学助理教授。

    该研究由以下组织和机构赞助支持:美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,项目编号:CA179062, CA134807, CA137123, POQ-CA066996-19, P50-CA100707-15, CA211336, P30-CA076292)、淋巴瘤研究基金会(the Lymphoma Research Foundation)、因赛特公司(Incyte Corporation)、白血病和淋巴瘤学会(the Leukemia and Lymphoma Society);以及南佛罗里达大学医学院Cortner-Couch癌症研究主席(the Cortner-Couch Chair for Cancer Research from the University of South Florida School of Medicine)。

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    Jun Qi博士是丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院(HMS)癌症生物学科(Department of Cancer Biology)的一位医学助理教授