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丹娜—法伯科学家开发人类蛋白质相互作用参考图谱以发布有助于研究包括癌症和以COVID-19为代表的传染病数据

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    人类参考相互作用组(The Human Reference Interactome)

  • 2020年4月8日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    人体由数十亿细胞构成,每一个细胞都由其分子间的无数相互作用构成、维护。但是,哪些相互作用使细胞保持健康?当细胞作用背离正道时,谁又会诱发疾病?人类基因组工程(human genome project)向我们展示了细胞的 “部分清单” ,只有当我们能了解到这些部分如何组合或相互作用,我们方可了解细胞如何作用以及疾病的根源。

    为回答上述问题,科学家们需要一个基因编码蛋白质间相互作用的参考图谱(reference map)暨一个相互作用组(interactome),这些基因编码蛋白质构成了细胞并在细胞中负责大部分工作。

    “自20世纪90年代中期以来,我们的协作团队就一直致力于推广这样一种理念,即相互作用组图谱可阐述生命的基本层面。” 丹娜—法伯癌症研究所癌症系统生物学中心(Center for Cancer Systems Biology (CCSB))主任兼领导人之一Marc Vidal博士(Marc Vidal, MD)说道。

    “我们的论文描述了首个人类相互作用组参考图谱,搭建了一个信息的 “脚手架” ,这不仅帮助学界更好地了解不良基因是如何诱发疾病的(比如:癌症),还有助于研究以新型冠状病毒(coronavirus)引发的COVID-19疾病为代表的病毒与其宿主人类蛋白质的相互作用机制。”

    经过近乎十年的开发,人类蛋白质图谱得以诞生,这离不开团队协作的努力,包括来自美国、加拿大、西班牙、比利时、法国和以色列的80余位研究人员,由丹娜—法伯癌症研究所的Vidal博士、David E. Hill和Michael A. Calderwood和多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心 (the University of Toronto’s Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research) 的Fredrick P. Roth带领。

    参考图谱中规模最大的为人类参考相互作用组图谱(Human Reference Interactome map, 简称HuRI),在8275种人类蛋白质中绘制了5.2569万个相互作用,《自然》期刊发布了相关的论文。

    人类约有2万个蛋白质编码基因,但科学家们对它们编译的大多数蛋白质了解甚少。值得庆幸的是,这些信息可以从相互作用的数据中收集,多亏了 “罪恶关联” 原则( “guilt by association” principle),即根据具有相似相互作用搭档的两种蛋白质有可能参与到相似的生物过程中。

    “我们可以利用人类相互作用组图谱来预测蛋白质功能。” Roth博士说道,他是西奈健康系统卢内菲尔德-特南鲍姆研究所(Sinai Health System’s Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute)的资深科学家。 “人们可以寻找他们最喜欢的蛋白质,从该蛋白质相互作用的其它蛋白质中找到线索,了解蛋白质功能。”

    相关的数据已为学界提供了重要的洞察,例如:人类蛋白质的在细胞中的新作用和在分子层面上出现哪些错误并诱发疾病。

    按照这种思路,HuRI已经解密了参与到程序性细胞死亡、释放细胞物质和其它过程的蛋白质的新功能。

    研究团队综合了蛋白质相互作用数据和组织特异性基因表达,从而能够识别出不同组织生长和维持背后的蛋白质网络,这为多种遗传疾病提供了新的治疗靶点,包括癌症和潜在的传染疾病。

    此外,研究团队用HuRI作为参考,也能够了解到引发疾病的蛋白质变种导致网络重新连接的机制,从而揭示这些疾病背后的分子机制。

    “基因组测序能够识别出一个个体携带的易感疾病的变异体,但是该法并不能揭示疾病诱发的机制。”丹娜—法伯癌症研究所癌症系统生物学中心科学主任Mike Calderwood博士(Mike Calderwood PhD)解释道。“一个蛋白质的相互作用中的变化是引发疾病的一个潜在机制,这份参考图谱为我们开启了研究与蛋白质-蛋白质相互作用相关的疾病影响的新篇章。”

    此前,多伦多和波士顿团队绘制过两项小型研究,对总计约1. 4万个蛋白质相互作用进行描述。现在,HuRI不仅查证了由近乎所有人类蛋白质编码基因编译的蛋白质,还讲图谱的规模扩大了四倍。

    为开发HuRI, 研究人员使得近乎所有的人类蛋白质成对地在酵母菌细胞中共同表达。当两个蛋白质相互作用或彼此结合时,它们形成了一个促进酵母菌细胞生长的分子开关——这是一个相互作用发生的标志。

    研究团队就1.75万个蛋白质的所有配对组合进行测试,以验证它们在以酵母为基础的测定中彼此作用的能力,检测共分为三种单独的版本,每一版一式三份,一共测试了30亿次单独测试。检测的结果在超过8000个蛋白质中产生了约5.3万个具有高可信度的二元相互作用,这已经过其它方法验证。大多数相互作用此前未曾发现。

    尽管在同类图谱中,这份图谱是迄今为止规模最大的,但图谱仍不完整,仅代表了全部人类蛋白质相互作用的2%-11%。Roth博士指出,错过诸多相互作用的原因之一很可能在于酵母菌细胞缺少特定的人类特异性分子因子,这些因子正是恰当的蛋白质功能所必需的。

    尽管有上述限制,HuRI仍使人类蛋白质之间已知相互作用的数量增加三倍,也将作为科研界的一项重要资源。现在,已经有1.5万人访问了数据的门户网络,该网站由Miles Mee、Mohamed Helmy和Gary Bader(同属唐纳利中心)搭建。自2019年4月起,HuRI在线上开源出版商bioRxiv上发布。

    “我们看到,已经有很多人下载了全部数据组,所以我猜想,我们将会看到我们此前论文的迭代,该论文已经被引用超过800次,这篇论文是HuRI规模的三分之一。” Roth博士说道。

    该研究主要由美国国立卫生研究所国家人类基因组研究所(National Institutes of Health’s National Human Genome Research Institute)赞助支持,亦有其它国际资源相助。

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