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人类表皮生长因子受体-2(HER2)突变可引发转移性激素受体阳性乳腺癌治疗的耐药性

  • NK-1

    Nikhil Wagle博士(Nikhil Wagle, MD)是丹娜—法伯癌症研究所癌症精准医学中心(Center for Cancer Precision Medicine at Dana-Farber)的副主任兼博德研究所的准会员(Associate Member of the Broad Institute)。

  • 2018年12月10日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的科研团队发现:经激素治疗过的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer treated with hormone therapy0)在原始肿瘤以外获得人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2 ,简称HER2)突变时,疗法会出现耐药性(treatment-resistant)。

    “我们惊异于转移性条件下能够后天获得HER2突变(HER2 mutations)这一发现,这就建议了这些肿瘤会有所演化。” 本研究的资深作者Nikhil Wagle博士(Nikhil Wagle, MD)说道,该研究后发表于《自然遗传学》期刊(Nature Genetics)上。Wagle博士表示:“这些HER2突变似乎是以雌激素受体(estrogen receptor)为靶点的治疗出现耐药性的一种机制,这就解释了HER2突变是在何种环境下产生的。”Wagle博士是丹娜—法伯癌症研究所癌症精准医学中心(Center for Cancer Precision Medicine at Dana-Farber)的副主任兼博德研究所的准会员(Associate Member of the Broad Institute)。

    研究团队在细胞系(cell lines)和一位患者的病例中发现这种类型的耐药性可在经激素——氟维司群激素(fulvestrant)和HER2激酶抑制剂——来那替尼(HER2 kinase inhibitor neratinib)组合疗法治疗后出现扭转。 “我们在一位患者的转移性活检中发现后天获得的HER2突变这一点,促使了我们开展氟维司群和来那替尼组合疗法的2期临床试验的招募工作,最终得到长达6个月的部分响应。”丹娜—法伯癌症研究所的研究员Uttahara Nayar博士(Utthara Nayar, PhD)说道。Nayar博士亦是本研究的联合资深作者。

    本研究隶属于一个旨在识别出赋予ER+乳腺癌(ER-positive breast cancers)对常见疗法呈耐药性的机制的研究项目。约有70%的乳腺癌表达出雌激素受体(estrogen receptor),故乳腺癌患者往往定期接受以他莫昔芬(tamoxifen)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)为代表的药物治疗,这类药物可封锁癌细胞中的雌激素刺激(estrogen stimulation)。然而,由于耐药性的演化,这类药物几乎无法作用于转移性ER+乳腺癌(metastatic ER-positive breast cancers)。在25%至30%的转移性ER+乳腺癌患者群体中,引发这种耐药性的是雌激素受体中的突变。Nayar博士和Ofir Cohen博士展开了对其它耐药性机制的研究。Cohen博士是丹娜—法伯癌症研究所和博德研究所(Broad Institute)的博士后研究员兼计算生物学家,也是本研究的联合资深作者。

    Nayar博士和Cohen博士首先从丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers at Dana-Farber)的168位对激素疗法呈耐药性的ER+转移性乳腺癌患者处取得肿瘤活检样本,并对这些样本展开全外显子组排序(whole-exome sequencing)。在8位对芳香化酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群呈耐药性的患者样本中,研究人员发现了HER2里的激活突变(activating mutations)。随后,研究团队对5份肿瘤样本进行研究,这些患者的样本都是在开始治疗前采集的,研究团队在其中4份样本中没有发现预先存在的HER2突变证据,“这就建议了:这些突变是在以雌激素受体为主的疗法(ER-directed therapy)的选择性压力(selective pressure)下后天获得的。”换言之,尽管患者接受了以雌激素受体为靶点的治疗,HER2中出现的突变还是赋予了某些癌细胞生存的能力,并且这些癌细胞和HER2突变形成了对激素疗法呈耐药性的克隆。

    这些研究结果表明:尽管雌激素受体本身出现的突变是引发转移性ER+乳腺癌对激素疗法呈耐药性的一个常见诱因,但其它基因和蛋白质中出现的突变亦可导致疗法出现耐药性。

    研究团队测试了一种策略,旨在封锁HER2突变效应以使得转移性乳腺癌细胞再次对雌激素匮乏(estrogen deprivation)呈敏感性。在实验室细胞系中,研究团队用来那替尼和氟维司群治疗癌细胞,最终发现:这种组合疗法克服了转移性癌症出现的耐药性。来那替尼是一种HER2不可逆性抑制剂(irreversible inhibitor of HER2)。

    本研究的作者们表示: “综上,我们的实验结果建议:激活的HER2突变是导致多种以雌激素受体为主的疗法(ER-directed therapy)在后天出现耐药性的一种独特机制,而一种不可逆转性HER2抑制剂则可攻克这种机制。” 此外,他们还补充道,这些烟研究发现彰显了对转移性肿瘤活检进行归纳存档的重要性,因为这可以帮助科学家们实时鉴别出耐药性的突变,从而助力治疗决策的制定。

    本研究由以下机构和组织赞助支持:美国国防部(Department of Defense W81XWH-13-1-0032 (N.W.))、美国癌症研究协会-兰顿基金会(AACR Landon Foundation 13-60-27-WAGL (N.W.)) 、美国国家癌症研究所-丹娜—法伯/哈佛医学院癌症中心乳腺癌SPORE项目(National Cancer Institute Breast Cancer SPORE at DF/HCC P50CA168504 (N.W.))、苏珊· G ·克曼乳腺癌研究基金会(Susan G. Komen CCR15333343 (N.W.))、V基金会(.), the V Foundation (N.W.))、乳腺癌联盟(the Breast Cancer Alliance (N.W.))、癌症指导基金会(the Cancer Couch Foundation (N.W.),)、MBC基金会(the MBC Collective (N.W.))、乳腺癌研究基金会(Breast Cancer Research Foundation (N.U.L. and E.P.W.))、即刻行动(捐赠给丹娜—法伯癌症研究所乳腺肿瘤内科)(ACT NOW (to Dana-Farber Cancer Institute Breast Oncology Program))、纽约时尚鞋业协会(捐赠给

    丹娜—法伯癌症研究所乳腺肿瘤内科)(Fashion Footwear Association of New York (to Dana-Farber Cancer Institute Breast Oncology Program))、丹娜—法伯挚友公益组织(Friends of Dana-Farber Cancer Institute (to N.U.L.))、克拉曼家族基金会及霍华德·休斯医学研究所(the Klarman Family Foundation and HHMI (to A.R.))以及丹娜—法伯/哈佛医学院癌症中心(and Dana-Farber/Harvard Cancer Center)Spore项目补助金(Dana-Farber/Harvard Cancer Center SPORE grant P50CA168504)。

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