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大型筛查研究开发出数十种潜在的抗癌药物

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    左:Todd Golub博士(Todd Golub, MD)| 右:Steven Corsello博士(Steven Corsello, MD)

  • 2020年1月20日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    • 在该实验室中,研究人员发现有近50中非癌症药物能够杀死某些癌细胞系
    • 研究人员惊异于能有效抗癌细胞化合物的丰产性

    丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和麻省理工学院及哈佛大学旗下博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)带领的一项研究中,科学家们发现:在实验室环境中,一系列现有的用于治疗诸如糖尿病、炎症、酒精滥用以及犬类关节炎疾病的药物,亦可杀死癌细胞。有些化合物或可在适当时候展开临床试验,其它的则可以助力新药开发。

    《自然·癌症》期刊Nature Cancer)报道了相关的研究结果。科学家们表示:“我们将4518种药物投入578个实验室癌细胞系的测试,共覆盖24种肿瘤类型。我们发现,药物的抗癌活性比率出奇的高。”并且,大多数经测试的药物最初并非针对肿瘤学(癌症治疗)而开发或使用的。

    科学家们以一项大型搜索策略为切入点,共识别出49个选择性杀死癌细胞的非癌症药物,其抗癌的活性可经分子生物标记(molecular biomarkers)预测。该搜索策略旨在识别出可以被改造成用于治疗癌症或作为癌症药开发备选的药物。此外,科学家们还发现了另外103种对癌细胞系选择性较低的化合物。

    “有些非肿瘤药物可以直接引入针对癌症患者展开的临床试验,这是可信的。”该研究的第一作者Steven Corsello博士(Steven Corsello, MD)说道。Corsello博士供职于丹娜—法伯癌症研究所,亦是博德研究所药物再利用中心(Broad’s Drug Repurposing Hub)的创始人。然而,作者们也指出,潜在的候选药物需要学界展开进一步研究,且在引入临床研究前进行调整。

    “起初,我们甚至认为只要找到一种携带抗癌属性的化合物就十分幸运了,但我们也惊异于找到了这么多化合物。”博德研究所首席科学官兼癌症科主任Todd Golub博士(Todd Golub, MD)说道。Golub博士亦是丹娜—法伯癌症研究所查尔斯·A·丹娜人类癌症遗传学研究员(Charles A. Dana Investigator in Human Cancer Genetics at Dana-Farber)兼哈佛医学院儿科学教授(professor of pediatrics at Harvard Medical School)。

    这项新研究是博德研究所药物再开发中心规模最大的项目,目前涉及超过6000种现有的药物和化合物,它们或已经美国食品药品监督管理局(FDA)批准,或在临床试验中被证实具有安全性(在该研究展开之际,中心共覆盖了4518种药物)。此外,该研究还标志着研究人员首次对绝大多数非癌症药物系列的抗癌能力展开筛查。

    有些化合物以出人意料的方式杀死癌细胞。 “大部分现有的癌症药物的作用机制是封锁蛋白质,但我们也发现,化合物可以经由其它机制发挥作用。”Corsello博士说道。在经Corsello博士和同仁们鉴定过的四十余种药物中,有些药物作用的机制不仅限于抑制一种蛋白质,还会通过活化一种蛋白质或稳固蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction)来抗癌。例如,该研究团队发现,有将近十余种非肿瘤药物通过分泌一种PDE3A蛋白质来稳固PDE3A和SLFN12两种蛋白质的相互作用,从而杀死癌细胞。此前,这种机制在上述的一些药物中不曾被发现。

    在该研究中,大部分非肿瘤药物杀死癌细胞的机制是与此前无法识别的分子靶点相互作用。例如,抗炎症药物替泊沙林(tepoxalin)最初针对人类开发,但被批准用于治疗犬类的骨关节炎(osteoarthritis);该药物杀死癌症的机制是攻击细胞中一种未知的靶点,该靶点过度分泌MDR1蛋白质,后者往往使患者对化疗药物产生耐药性。

    此外,研究人员还通过观察细胞系的基因组特征(如:突变和甲基化(作用)水平-mutations and methylation levels)来预测某些特定药物是否能杀死每一个细胞系。上述基因组特征被纳入CCLE数据库中。该操作表明,在将来,上述特征可被作为生物标记来识别出最有可能从某种药物中获益的患者群体。例如,酒精依赖药物双硫仑(disulfiram,商品名:安塔布司-Antabuse)杀死了携带引发金属硫蛋白损耗(depletion of metallothionein proteins)的突变的细胞系。含有钒(vanadium)的化合物起初被用来治疗糖尿病,它通过分泌硫酸盐转运蛋白(sulfate transporter)SLC26A2而消灭癌细胞。

    该研究的发现或可作为新药开发的起点。Corsello博士指出: “基因组学特征帮助我们梳理了一些原始的假设,暨药物应如何作用的设想,以帮助我们进一步在实验室中展开俺就。我们对这些药物杀死细胞机制的认知是新疗法开发的奠基。”

    该研究的合作机构有博德研究所疗法开发中心(Broad’s Center for the Development of Therapeutics)、PRISM小组、癌症数据科学小组(the Cancer Data Sciences team),以及博德研究所及丹娜—法伯癌症研究所Todd Golub和Matthew Meyerson两位博士的实验室。该研究由以下机构和组织赞助支持:SIGMA(Carlos Slim Foundation, Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas)、美国国立卫生研究院(the National Institutes of Health)、征服癌症基金会(the Conquer Cancer Foundation (Conquer Cancer Foundation of the American Society of Clinical Oncology)),以及哈佛大学和麻省理工学院旗下博德研究所下一代基金会(the Next Generation Fund at the Broad Institute of MIT and Harvard)。

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