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小分子抑制剂在肺癌和结直肠癌患者中呈现临床活性

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    丹娜—法伯癌症研究所罗氏胸腔肿瘤学中心(Lowe Center for Thoracic Oncology)主任Pasi A. Jänne博士(Pasi A. Jänne, MD, PhD)

  • 2019年10月28日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    今日,美国癌症研究协会、美国国家癌症研究所及欧洲癌症研究与治疗组织(AACR-NCI-EORTC)召开国际分子靶点和癌症治疗大会(International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics )。来自丹娜—法伯癌症研究所的科学家就一项1期临床试验作报告:试验性KRAS G12C抑制剂MRTX849在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)及结直肠癌(colorectal cancer)患者中呈现临床反应。

    美国癌症研究协会旗下期刊《癌症·探索》期刊发表了相关的研究成果,临床前期研究和两位实体肿瘤患者治疗的数据证实了该药物的疗效。

    “目前,学界尚无针对携带KRAS突变癌症患者的有效靶向治疗。”丹娜—法伯癌症研究所罗氏胸腔肿瘤学中心(Lowe Center for Thoracic Oncology)主任Pasi A. Jänne博士(Pasi A. Jänne, MD, PhD)表示。“就所有人类癌症而言,KRAS突变是最常见的致癌变化。故此,对于癌症患者而言,针对该癌症亚种找到治愈的方法具有不可估量的临床效应。”

    研究数据显示,MRTX849是一种强劲、具有选择性的、共价小分子抑制剂,其攻击对象为KRAS G12C。在若干肿瘤病种的KRAS G12C-阳性细胞系源性和人源性异种移植物模型中,该疗法使得65%的肿瘤有所缩小。一位患有4期肺腺癌(lung adenocarcinoma)的患者已对多种疗法不起反应,另一位结肠转移性腺癌患者在接受多种治疗后出现进行性病变,在试验中,两位患者对MRTX849治疗呈现部分反应。

    在这项1期试验中,Jänne博士和同事们招募了17位携带KRAS G12C突变的实体肿瘤患者。所有患者皆患有转移性疾病、无可行治疗方案,且无活性脑转移瘤。起初,MRTX849的药量为每日150毫克,后增至每日1200毫克。尽管该研究尚未确定最大耐受剂量,但研究人员正在扩展阶段中评估600毫克(每日服用两次)的剂量,评估的标准为达到临床前期定义的目标血浆暴露、耐受性良好及抗肿瘤活性的早期迹象。

    在12位参与评估的患者中,6位患有转移性非小细胞肺癌,3位呈现部分反应(均有待确认)。在4位结直肠癌患者中,1位经证实呈部分反应。所有出现反应的患者每日分两次服用600毫克的MRTX849。上述反应包含《癌症·探索》论文中所述的两位患者。

    Jänne博士指出: “我们的数据表明,以KRAS G12C为靶点进行攻击可以在肺癌或结肠癌患者中呈现临床反应。这项研究成果具有显著意义,并为一些KRAS突变癌症开拓了靶向治疗的渠道。”

    Jänne表示,该疗法的不良事件主要包括1级毒性,最常见的毒副作用为腹泻和恶心。两位患者出现3级或以上的毒性,包括疲劳和食欲减退。 “总体而言,MRTX849疗法具有良好的耐受性,呈现3级或4级毒性的概率较小。就毒副作用和疗效两方面而言,我们需要警惕的是该疗法仍处于早期阶段,在更多患者加入研究后,我们方能获取更多信息。”

    “在过去的纪念中,我们见证了以基因型为主导的疗法之于携带EGFG突变或ALK重排癌症患者的临床成就。在美国,携带KRAS突变的肺癌患者数量多余携带EGFR突变和ALK重排患者的总和。若MRTX849的早期成果能够在更多的患者群体中得到验证,它将对部分肺癌患者影响深远。”

    样本量小是该研究的局限。

    该研究由Mirati Therapeutics Inc.赞助。Jänne博士在Mirati Therapeutics担任有偿科学顾问。迄今为止,Jänne博士接受过来自以下机构和组织的顾问费用:阿斯利康(AstraZeneca)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、辉瑞(Pfizer)、罗氏/基因泰克(Roche/Genentech)Merrimack Pharmaceuticals、Chugai Pharmaceutical Co. 、Ariad Pharmaceuticals、礼来公司(Eli Lilly and Company)、Araxes Pharma、Ignyta、诺华(Norvartis)、Mirati Therapeutics、武田肿瘤(Takeda Oncology)、第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)、Biocartis, Voronoi、SFJ Pharmaceuticals、LOXO Oncology。Jänne博士从丹娜—法伯所有的、授权给LabCorp的EGFR突变知识产权中收到过上市后版税;他亦与以下机构签署了研究协议:阿斯利康、第一三共、勃林格殷格翰、PUMA、礼来、安斯泰来制药(Astellas Pharma)及武田肿瘤。他在Gatekeeper Pharmaceuticals和LOXO Oncology持有股权。

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