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有关多发性骨髓瘤基因组变化的研究或可开启早期冒烟型骨髓瘤的治疗

  • Nikhil Munshi

    右一为Nikhil Munshi博士

  • 2018年8月22日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    • 研究人员发现:从基因组角度上看,冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma)往往与症状性骨髓瘤(symptomatic myeloma)无法区分;从而倡导医界需要重新定义冒烟型疾病。
    • 研究人员鉴别出两种骨髓瘤的发展进程。治疗的时间或许会转向于每位患者所患骨髓瘤的类型。

    对于很多被诊断患有冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)的人们而言,让诊断结果更雪上加霜的是:只有到骨髓瘤的体征呈发展状态时,他们才可以开始接受治疗。

    他们的研究发现为今后的相关测试奠定基础,以鉴别出哪些冒烟型多发性患者更趋向于快速地发展成骨髓瘤,而哪些患者可以从及时的治疗中受益。缓慢演化成骨髓瘤的冒烟型多发性骨髓瘤患者可作为预防疗法(preventive treatment)的候选人员。

    如今,来自丹娜—法伯癌症研究所的科学家们联合一个国际研究小组的研究人员发现:在冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)演化成骨髓瘤的进程中,伴有基因组变化(genomic changes)的发生。

    本研究于今日被发表在《自然∙通讯》期刊(Nature Communications的线上版。研究发现,冒烟型多发性骨髓瘤通过两种不同的途径演化:一种是冒烟型多发性骨髓瘤的基因组成部分在演化成骨髓瘤时不会有太多变化;另一种则是冒烟型多发性骨髓瘤演化成骨髓瘤的标记是一组新型且基因迥异的骨髓瘤细胞的出现。第一种类型被称为静态生长模型(static progression model),具有相对快地演化成骨髓瘤的生长倾向。第二种类型被称为自然演化模型(spontaneous evolution model),多数情况下演化的进程更长。

    本研究的资深作者、丹娜—法伯癌症研究所医师Nikhil Munshi博士(Nikhil Munshi, MD)表示,研究的成果不仅对冒烟型多发性骨髓瘤患者的疗法具有启示意义,还能启发医界如何定义多发性骨髓瘤。Munshi博士说道:“从传统意义上讲,骨髓瘤的确诊不仅取决于骨髓瘤细胞的存在,还有赖于一系列症状的发展,如:贫血、骨骼疾病、血液中钙质过剩以及肾脏功能紊乱。通常只有当这些症状出现时,患者方可开始接受治疗。然而,我们的研究结果却建议:当疾病呈静态生长模型时,从基因组角度看,冒烟型多发性骨髓瘤实则为骨髓瘤。这种疾病的恶化仅仅与染病组织(diseased tissue)的累积有关。对于这类患者而言,早开始治疗或许是有意义的”。

    Munshi博士继续说道: “相反地,在自然演化模型中,从基因组角度上看,冒烟型多发性骨髓瘤与骨髓里并不相同。只有当基因突变生成新一簇、随后演化成骨髓瘤的冒烟型多发性骨髓瘤细胞时,该疾病才会向骨髓瘤的方向恶化。当治疗这类患者时,我们可能需要采用抑制这一簇细胞生长的药物” 。

    Munshi博士表示,当前,医界尚不能判定患者的冒烟型多发性骨髓瘤更倾向于沿着静态生长模型还是自然演化模型;然而,他和团队正在进行该领域的相关研究。作出如此的区别对个体患者选择合适的疗法至关重要。

    分析前后

    研究人员从收集11位冒烟型多发性骨髓瘤患者的血样入手,这些患者的病情都在接下来的三年多时间内恶化成多发性骨髓瘤。研究人员分两次取样,一次是当患者患有冒烟型骨髓瘤时,另一次是当他们被诊断患有骨髓瘤时,并且对骨髓瘤细胞的整个基因组进行分析,以探究骨髓瘤样本组和冒烟型多发性骨髓瘤组的基因组区别。

    研究人员发现,在冒烟阶段的细胞基因组组成部分与骨髓瘤细胞的十分相似,且该疾病的发展过程要么延续静态生长模式,要么延续自然演化模型。

    研究人员还揭示了这样一些过程,暨在该疾病演化的关键点上妨害骨髓瘤细胞基因组的过程。骨髓瘤源于浆细胞(plasma cells),后者是制造用来对抗疾病的抗体的白细胞。随着细胞里的基因突变和其它分子的失衡,它们逐渐失控并且排斥正常、健康的细胞,最终导致与骨髓瘤有关的症状的产生。

    Munshi博士和同事们发现,在浆细胞生长过程中起重要作用的活化诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, 简称AID),在骨髓瘤的早期生长过程中过于活跃,同时这种酶还制造出浆细胞的一些初期突变。此外他们还发现,APOBEC胞苷脱氨酶(APOBEC cytidine deaminases)在晚一些的阶段中呈过度活化现象,随着疾病恶化成骨髓瘤期间,这种酶会激发基因变化。

    Munshi博士表示: “我们的研究成果呈现了两方面的重要洞察,一方面是骨髓瘤恶化进程的模式,另一方面是随着疾病恶化,导致基因组变化的一些机制。这些研究成果建议:医界需要对多发性骨髓瘤重新进行定义,将冒烟型多发性骨髓里的患者纳入考量,并且指明了新的疗法——暨以每位患者疾病的发展过程为导向的新疗法” 。

    本研究的首席作者有:来自意大利米兰大学(University of Milan)、的Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy 以及the Wellcome Trust Sanger Institute的Niccolò Bolli, MD, PhD;来自意大利米兰大学及the Wellcome Trust Sanger Institute的Francesco Maura, MD。联合作者有:来自丹娜—法伯癌症研究所杰罗姆∙立伯多发性骨髓瘤中心(the Jerome Lipper Multiple Myeloma Center at Dana–Farber)的Raphael Szalat, MD、Mehmet Kemal Samur, PhD、Mariateresa Fulcinit、Masood A. Shammas、Yu Tzu Tai, PhD以及 Kenneth Anderson, MD;法国Université de Nantes, Université d'Angers, Nantes的Stephane Minvielle, PhD、Florence Magrangeas, PhD以及Philippe Moreau, MD;来自the Wellcome Trust Sanger Institute的Dominik Gloznik, PhD、Anthony Fullam, PhD、Inigo Martincorena, PhD、Kevin J. Dawson, PhD、 Jorge Zamora、Patrick Tarpey, PhD以及Helen Davies;来自米兰大学和Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori的Paolo Corradini, MD;来自加州大学圣地亚哥拉荷亚分校(the University of California, San Diego, La Jolla)的Ludmil Alexandrov, PhD;来自牛津大学(University of Oxford)的David C. Wedge, PhD;来自法国L'Institut Universitaire du Cancer Oncopole, Toulouse的Herve Avet-Loiseau, MD, PhD;以及来自米兰大学的的Peter Campbell。

    本研究由以下组织和机构支持:美国退伍军人事务部(the Department of Veterans Affairs,补助金编号:I01BX001584-01)、美国国立卫生研究所(补助金编号:P01-155258及5P50 CA100707-13)、白血病及淋巴瘤协会(the Leukemia and Lymphoma Society)、Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro、Associazione Italiana Contro le Leucemie-Linfomi e Mieloma以及Società Italiana di Ematologia Sperimentale。

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