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白鼠实验发现肿瘤手术中缓慢释放的免疫疗法能够防止肿瘤复发且减缓癌症扩散

  • Michael Goldberg, PhD

    Michael Goldberg博士 (Michael Goldberg, PhD)

  • 2018年3月21日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    由丹娜—法伯癌症研究所科学家带领的一项新研究建议,在手术摘除一个肿瘤时植入一种含有胶质物的免疫疗法(a gel containing immunotherapy)或可抑制肿瘤复发,并且根除转移性增长。

    该研究于今日发表在《科学转化医学》期刊(Science Translational Medicine)的网络版上。研究者从白鼠体内摘除乳腺肿瘤,并在相应的空白空间内放置可生物降解的胶质物——这些胶质物含有一种刺激免疫的药物。胶质物释放药物,从而激活一个关键类型的免疫细胞,此过程将持续很长一段时间。当研究者在接下来的几个月里检查这些动物时,他们发现该种疗法治愈了极高比例的白鼠,而与之相比,用其它技术传导的药物治愈白鼠的比例则要低很多。这项新疗法不仅阻碍了乳房的原始肿瘤的复发,还根除了白鼠肺部的转移性肿瘤,而后者与给药点有相当的距离。

    研究者表示,他们的发现对于克服癌症治愈的两个最大难关有广阔前景:1)对于已经接受过手术切除实体肿瘤的患者的疾病复发倾向;2)根除远端转移(distant metastases)的难度。该研究的发现是基于复制在携带肺癌和黑色素瘤的白鼠试验而得来的。

    “手术是大多数实体肿瘤患者的主要治疗选择,然而疾病的复发和转移仍是严重的问题” ,Michael Goldberg博士(Michael Goldberg, PhD)说道。 Goldberg博士是该项研究的资深作者,也是丹娜—法伯和哈佛医学院(Harvard Medical School)的助理教授。 Goldberg博士表示: “即便手术可以将一整块肿瘤切除,但一小簇肿瘤细胞滞留在患者体内的情况还是很常见的。诚然,一半的癌症患者接受手术治疗的目的是为了治愈疾病,但这些患者里还是会有40%的人在五年内经历一次复发。此外,现已得到证明的是:因手术而产生的身体疗愈伤口的自然过程实则可以激发这些残留癌细胞(residual cancer cells)转移到身体的远程部位,并且呈现新的增长” 。

    他补充道:“由免疫疗法(immunotherapy)产生的长期抗癌效应是非常强有力的,但是迄今为止,能够从这种药物中受益的患者比例并不是很高。在这项研究里,我们对何时何处启用刺激免疫的药物能够增强癌症免疫疗法效果进行了抉择,包括:在摘除肿瘤处和在手术伤口愈合之前启用药物” 。

    通过这种途径,研究者推断他们需要改变手术创伤内部的免疫条件。当一个肿瘤被摘除以后,癌细胞和周围细胞(包括免疫细胞和结缔组织)也都一并被摘除。这就是所谓的肿瘤微环境(tumor microenvironment),它往往包含细胞、蛋白质和其它阻碍免疫系统攻击肿瘤的物质。移除掉这些组成成分或可释放免疫系统来攻击术后残留癌细胞。然而,手术也移除了抗癌免疫细胞和蛋白质,这两者都对免疫系统攻击至关重要。此外,在术后余波中,免疫系统集中在治疗手术伤口上,从而降低了防御癌细胞的能力。正是这种“抑制免疫力(immunosuppressive)” 的微环境才让残留的肿瘤细胞得以转移,并且在身体的其它部位生长。

    “这种新疗法的目的是将抑制免疫力的微环境转化成一种“免疫刺激(immunostimulatory)”的微环境”,Goldberg博士说道——暨让免疫系统对癌细胞具有攻击性的一种条件。

    在该研究中,研究者引入了一个水凝胶(hydrogel)(它是一个半英寸的圆盘,是在人体内发现的一种自然地进行生物降解的糖而制成的),并将它与激活树突细胞(dendritic cells)的药物结合起来。树突细胞隶属于固有免疫系统(innate immune system)——身体对外来入侵者或消亡细胞的首个反映者。放置在肿瘤移除处的水凝胶能在持续很长一段时间内释放出药物,从而延长疗效。当树突细胞被激活时,它们即可驯化免疫系统里具有自适应性的T-细胞来攻击身体任何部位的癌细胞——无论是在原有肿瘤的位置或是远端转移肿瘤上。这些T-细胞是树突细胞的盟友。

    在手术时植入水凝胶的决定基于多项考量。Goldberg博士说: “我们推断,通过创造一个刺激免疫的环境来根除一小簇癌症细胞比治疗一个完整的原发性肿瘤要容易,后者具有很多回避免疫系统攻击的方法” 。此外,在手术前采用免疫疗法具有产生免疫相关的副作用的可能性,这就要求延缓手术。而此前一项研究建议,在手术后及在伤口愈合后采用该疗法有可能导致效果不明显。

    研究者证实,该疗法成功地将术后伤口区域环境从抑制免疫力状态转化到刺激免疫力的状态。在所有经过治疗的白鼠中,该疗法的治愈率远高于经未置入到水凝胶的游离药物(free drug)治疗的白鼠——后者无论该药物是经过静脉注射或甚至直接注射到肿瘤上。Goldberg博士强调,采用新疗法治疗的动物没有出现遭受任何该疗法的不良反应。他的研究小组对动物体重的变化和对肝、肾和血细胞的潜在毒性作出评估,均没有发现变化和毒性。

    该途径的益处对于治疗是持续不断的。三个月过后,这些经过治疗的白鼠没有出现复发现象。研究者在原有肿瘤位置的另一侧注入现货的乳腺癌细胞后,没有任何一只白鼠出现该疾病的复发现象,这是因为免疫系统的记忆抵抗了癌症。

    Goldberg博士说道: “这项技术与免疫疗法结合在一起的疗效特别显著,暨代表了针对一小部分实体肿瘤的免疫疗法,通常这些免疫疗法不能注入到已经有迹可循的肿瘤里。处理任何可经手术移除的实体肿瘤的能力,大大增加了或可从这种强有力的刺激免疫系统药物中受益的患者数量。在身体内注射这种刺激免疫系统的药物是有毒性作用的。这项疗法具有以在关键时刻、聚焦于病灶位置而主导的免疫治疗的潜力。我们深受这项研究结果的鼓舞,并且希望这项技术能够在不久的将来投入到临床试验上,惠及患者” 。

    该研究的主要作者是来自丹娜—法伯、哈佛医学院(Harvard Medical School)、韩国水原成均馆大学(Sungkyunkwan University)的Chun Gwon Park博士(Chun Gwon Park,PhD)。联合作者有:丹娜—法伯的Christina A. Hartl;丹娜—法伯和哈佛医学院的Daniela Schmid博士(Daniela Schmid, PhD)、Ellese M. Carmona以及 Hye-Jung Kim博士(Hye-Jung Kim, PhD)。

    该研究由以下机构及组织支持:卡尼家族慈善基金会(Carney Family Charitable Foundation)、美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)于丹娜—法伯/哈佛癌症中心(Dana-Farber/Harvard Cancer Center)设立的乳腺癌SPORE奖金(编号:P50CA168504)、STIMIT公司(STIMIT Corporation),以及克劳迪亚∙亚当∙斯巴尔创新性癌症研究(Claudia Adams Barr Program for Innovative Cancer Research)。

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