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研究发现肿瘤微环境损害免疫T-细胞的机制


  • 2018年10月15日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    癌细胞因滋养肿瘤生长的有害微环境(microenvironment)及抗击人体免疫能量从而损害免疫系统抗癌功能而著称。

    肿瘤微环境(tumor microenvironment)是由血管、炎症细胞(inflammatory cells)以及结构蛋白(structural protein)构成,它的功能类似于一个防御丛林,使得具有杀死癌症功能的免疫T-细胞(immune T cells)很难穿透它。 “肿瘤微环境可不像美国著名儿童节目《罗杰斯先生的街坊四邻》(Mister Rogers’ neighborhood)那样温馨”,丹娜——法伯癌症研究所董事长及免疫学家Laurie Glimcher博士(Laurie H. Glimcher, MD)说道。

    尽管肿瘤微环境以高度抑制免疫力而著称,但是学界尚未准确得知它抑制T-细胞功能的特殊机制。T-细胞的功能是检测并摧毁癌细胞。

    Glimcher博士及团队的相关研究被发表在《自然》期刊(Nature)上,他们发现了T-细胞里一个被肿瘤微环境挟持的分子途径(molecular pathway),而肿瘤微环境的目的是破坏T-细胞的代谢和作用。Glimcher博士和威尔∙康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的合作研究者们表示,卵巢癌可损害T-细胞,从而在T-细胞内激发一种分子信号途径(molecular signaling pathway),以至T-细胞无法获得燃料以产生能量,并且弱化T-细胞抗癌的功能。

    这种分子信号途径被称为IRE1alpha-XBP1,通常情况下它都处于休眠状态(dormant),但是当细胞受力时,它就会变得活跃起来,这种现象在癌症和其它疾病中均适用。研究团队在人类卵巢癌(ovarian cancers)病例中发现了在T-细胞里被异常激活的IRE1alpha-XBP1分子信号途径。该分子信号途径之所以被激活,是因为在有害微环境中的T-细胞无法摄入蛋白质折叠(protein folding)和作用所需的葡萄糖(glucose)。在这种条件下IRE1alpha-XBP1的慢性活化(chronic activation)引发了一种应激反应,暨阻碍T-细胞利用以谷氨酰胺(glutamine)为代表的替代能源(alternative energy)。因此,损耗严重的T-细胞无法渗入肿瘤,且它仅能产出少量用于抗击细菌和癌症的干扰素伽玛(interferon gamma)。

    “T-细胞是对抗肿瘤的关键细胞,而这也是首个在T-细胞里显示出IRE1alpha-XBP1分子途径对T-细胞代谢作用有程序上的改编的示例” ,Glimcher博士解释道。她与威尔∙康奈尔医学院的Juan R. Cubillos-Ruiz博士(Juan R. Cubillos-Ruiz, PhD)是本研究的两位联合通讯作者。本研究的第一作者是来自威尔∙康奈尔医学院的Minkyung Song博士(Minkyung Song, PhD)。

    本研究展示了当该途径被实验性地关闭时,T-细胞不仅重获 “代谢健康新生” ,还恢复了抗肿瘤的功能。因此,研究团队建议:以IRE1alpha-XBP1途径为靶点的药物可作为一种新型癌症疗法的代表。

    对于Glimcher博士和Cubillos-Ruiz博士而言,IRE1alpha-XBP1途径是他们研究领域中一位熟悉的 “元凶老朋友” 了。此前,他们曾在卵巢肿瘤微环境中发现该途径被异常活化,并且它还破坏了树突细胞(dendritic cells)的代谢。树突细胞是另外一种关键的免疫细胞。IRE1alpha-XBP1信号途径是未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response)的一个主力。IRE1alpha-XBP1信号途径被一种特殊的力量所激活,暨在细胞内质网(endoplasmic reticulum,简称ER)里未折叠蛋白质的异常堆积,后者在癌症、神经变性(neurodegeneration)及代谢功能紊乱(metabolism dysfunction)中均有体现。癌细胞通过破坏这种途径以调整它们蛋白质折叠的能力,并确保在有害的肿瘤微环境条件下能够存活。

    Cubillos-Ruiz博士表示: “我们的研究建议,在细胞内质网上产生的应激信号引起了肿瘤环境里T-细胞的严重代谢扰动(metabolic perturbations),这从而促进了恶性进展” 。

    科学家们建立了卵巢癌小鼠模型,其中还包括一些T-细胞里缺少XBP1的小鼠,这就避免了分子途径被激活。(在小鼠模型及其免疫功能方面,将分析途径剔除无有毒影响)在这些小鼠模型中,T-细胞分泌了更多抗击癌症的物质——干扰素伽马;此外,肿瘤生长的速度更慢,且与体内含有完整无损的XBP1的小鼠模型相比,这些缺少XBP1的小鼠幸存时间更长。

    故此,本研究的作者们总结道: “对细胞内质网应激(ER stress)进行控制,或以IRE1alpha-XBP1分子信号途径为靶点,或可帮助恢复T-细胞代谢健康及在癌症宿主内对抗肿瘤的能力” 。

    本研究由以下组织和机构赞助支持:癌症研究中心欧文顿研究所助学金(the Irvington Institute Fellowship of the Cancer Research Institute (J.R.C-R.));卵巢癌研究基金联盟附属安∙施赖伯辅导研究人员奖(the Ann Schreiber Mentored Investigator Award of the Ovarian Cancer Research Fund Alliance (J.R.C-R.));美国国防部附属卵巢癌学院及早期职业生涯科研人员奖(the Ovarian Cancer Academy-Early-Career Investigator Award W81XWH-16-1-0438 of the Department of Defense (J.R.C-R.));抗癌创新研究补助金(the Stand Up to Cancer Innovative Research Grant SU2C-AACR-IRG-03-16 (J.R.C-R.));聆听卵巢癌细语公益组织附属杰奎琳∙利格特助学金奖(the Jacquie Liggett Fellowship Award of Hearing the Ovarian Cancer Whisper (J.R.C-R.));威尔∙康奈尔医学院基金会(Weill Cornell Medicine Funds (J.R.C-R. and L.H.G.) )以及美国国立卫生研究院补助金R01CA112663 (L.H.G.) 。

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  • Laurie Glimcher MD

    Laurie Glimcher博士是丹娜—法伯癌症研究所的董事长兼首席执行官,她还是世界知名的免疫学专家