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研究提出抗击备受瞩目而难懂的癌症靶向的新策略

  • Pasi A. Jänne, MD, PhD (center, front) and research team

    前排中为Pasi A. Jänne博士(Pasi A. Jänne, MD, PhD)

  • 2018年1月11日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    由丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)领导的研究为制药人员开辟了一个瞄准最炙手可热的癌症分子靶向的新方向。

    该靶向是KRAS蛋白质的一个突变体(mutant),目前学界已证实这个变异种“无药可治(undruggable)”,尽管它是人类癌症中最常见的变异蛋白质之一。研究人员发现,KRAS的基本结构是一种二聚物(dimer)——两种类似或完全一致的蛋白质组合,而这种二聚物是KRAS作用的内在属性。无论是以正常或变异的形式,KRAS不能以非二聚物的形式而作用。

    该研究于今日发表在《Cell》期刊的网络版上,其中涉及的抑制变异KRAS形成二聚物、以防止KRAS蛋白质促进癌症生长的作用——为制药人员开发相关新药物创造了可能。

    丹娜-法伯癌症研究所的Pasi A. Jänne博士(Pasi A Jänne, MD, PhD)表示:“KRAS基因是人类癌症里变异最频繁的基因之一”,Jänne博士是该研究的资深作者,来自德克萨斯大学西南医学中心的Kenneth D. Westover博士(Kenneth D. Westover, MD, PhD)是联合资深作者。 Jänne博士说道: “在20%-25%的肺癌(lung cancer)病例中都有这种基因突变,致使它成为肺癌最大的基因亚型(genomic subtype),也是结肠癌(colon cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)和其它癌症里很大一部分比例的基因亚型。正是由于这样的流行程度,让KRAS蛋白质成为新疗法的首要靶点之一。然而迄今为止,KRAS蛋白质对小分子药物(small-molecule drugs)一直呈抵抗性” 。

    尽管当前还没有针对癌症或其它疾病的能够阻碍二聚作用(dimerization,暨形成蛋白质二聚物的过程)的药物,但该研究的作者们表示,Jänne博士及其团队的发现或可促进该领域的新研究发展。

    如同人类细胞里的所有基因一样,KRAS基因有两个副本(copies),两者各从一个母本(parent)中遗传而来。当KRAS的一个副本产生突变,它有促进细胞生长的潜能,而正常的副本则抑制突变的副本。在这项新研究中,研究人员试图探究正常的副本是如何获得这种抑制效果(restraining effect)的。

    研究人员以一个鼠肌母细胞系(mouse-derived cell line)为模型,将正常的KRAS基因与其多种形式的突变基因进行人工配对。在经过用一种常用癌症药物治疗这些细胞后,他们封锁了正常的KRAS基因,从而阻碍了正常KRAS蛋白质的产出。结果显示,细胞呈明显增长现象,这也就是正常的KRAS基因可以抵消变异KRAS基因刺激生长效应的有力证明。

    随后,研究人员对KRAS蛋白质的晶体结构(crystal structure)进行检验,以鉴别二聚物的两部分(这两部分分别源自KRAS基因中的一种)是在何处相遇并结合的。他们发现,KRAS里的一种特殊的突变——译为D154Q——可阻碍上述联结。

    该研究的下一阶段则探究了产生于人类肺癌细胞系里的KRAS突变或冗余(overabundant)——后两者均可以使细胞超负荷生长。针对这些细胞系,研究人员引入了各方面正常的KRAS或只有D154突变而其余方面均正常的KRAS。不出所料,接收了正常KRAS的细胞系表现出的细胞生长较慢,而相反地,接收了有D154损害的KRAS则持续了漫无边际的细胞激增。这就清楚地预示了:如果两种蛋白质不能融合而形成一个二聚物,正常的KRAS蛋白质就不能钝化变异KRAS的有害影响。研究人员在试验用的携带移植人类肿瘤基因的小鼠体内发现了同等效应。在动物体内,有正常KRAS蛋白表达的肿瘤生长速度比那些携带D154Q异常的KRAS肿瘤生长要慢得多。

    最后,研究人员表示,KRAS的变异形式是最危险的,因为当它们以二聚物的形式存在时,这些变异形式是最具加速细胞生长的可能性的。在实验细胞系和动物模型两者之中,研究人员都发现:当一个突变的KRAS基因也携带D154Q突变时,它促进细胞生长的能力随之下降。一个突变的KRAS蛋白质不能聚合,那么它与能够聚合的蛋白质相比,被认为是癌症威胁的程度也相对低很多。

    “我们的研究结果建议,对于KRAS在细胞内的功能而言,二聚作用是非常重要的一个因素” ,丹娜—法伯的Chiara Ambrogio博士(Chiara Ambrogio, PhD)说道,她是该研究的主要作者。Jänne博士补充道: “另一方面,在由正常和突变KRAS形成的二聚物里,正常的部分抵消了突变部分的负面效应。与此同时,我们还发现:二聚效应让KRAS突变体呈全方位瘤原性(oncogenic)或引发癌症方面有重要作用。对这种对二聚效应的信赖,我们建议:结合新型疗法来破坏二聚效应,或可成为从根本上攻克某些癌症的有效方法” 。

    “由Jänne博士和SU2C -美国癌症协会肺癌追梦组(the SU2C-American Cancer Society Lung Cancer Dream Team)主导的研究,为某些肺癌患者而言极具潜力,因为它们为这些患者开辟了治疗的新机遇。这些初步发现非常鼓舞人心” ,Sung Poblete博士(Sung Poblete, PhD, RN)说道,她是Stand Up To Cancer的董事长和首席执行官,并且为此项研究提供了大力支持。

    该研究的其它联合主要作者还有:来自丹娜—法伯的Jens Köhler博士(Jens Köhler, MD)和德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的Zhi-Wei Zhou博士(Zhi-Wei Zhou, PhD)。来自法国波尔多大学(University of Bordeaux)的David Santamaria博士(David Santamaria, PhD)是该研究的联合资深作者。其他联合作者有:丹娜—法伯的Raymond Paranal、Jiaqi Li、Marzia Capelletti博士(Marzia Capelletti, PhD)、Cristina Caffarra博士( Cristina Caffarra, PhD)和Shuai Li博士(Shuai Li, MD);中国上海同济大学(Tongji University, China)的Haiyun Wang博士(Haiyun Wang,PhD)和Qi Lv;德克萨斯大学西南医学中心的Sundershan Gondi博士(Sudershan Gondi, PhD)、John C. Hunter和Jia Lu博士(Jia Lu, PhD);以及来自波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和意大利都灵大学(University of Torino, Italy)的Roberto Chiarle博士(Roberto Chiarle, MD)。

    该研究由以下组织和机构支持:Stand Up To Cancer-美国癌症协会肺癌追梦组转化研究补助(补助编号:SU2C-AACR-DT17-15)(Stand Up To Cancer-American Cancer Society Lung Cancer Dream Team Translational Research Grant);加德祖克基金会(Gadzooks Fund);中国国家自然科学基金会(the National Natural Science Foundation of China,编号31571363及31771469);以及德国癌症援助基金会(the German Cancer Aid Foundation)下设的米尔德雷德-希尔博士后奖学金(Mildred-Scheel postdoctoral fellowship)。

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