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科学家发现预测合类卵巢癌患者无法从免疫和PARP抑制剂组合疗法中获益的因素

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  • 2020年3月19日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    临床试验证明:对晚期卵巢癌患者(advanced ovarian cancer)而言, 免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂(immune checkpoint inhibitors and PARP inhibitors)组合疗法可使其有效缓解,但研究人员尚未能准确预测出哪些患者无法从该疗法中获益,从而寻求其它选择。一项由丹娜—法伯癌症研究所科学家们带领的新研究表明,现在可以提前分辨出上述患者。

    今日,《自然∙通讯》期刊的线上版(Nature Communications)发表了该研究的相关成果,这会帮助检测该组合疗法的研究人员将患者引导到更有可能帮到他们的临床试验中。

    该研究的作者们发现,有两个因素可作为患者能否对组合疗法起反应的标记,一个为肿瘤细胞里基因突变的一种特异模式,另一个则是对癌症有强烈免疫反应的证据。若患者的肿瘤组织符合上述任意一种特征,其病情更有可能在长时间内得到控制;而不具备上述任何一种特征的患者则无法从该药物组合中获益。

    “在对化疗呈耐药性的晚期卵巢癌患者的组合疗法临床试验中,研究人员将上述因素纳入考量,这或有助于他们抉择或对组合药物产生反应的个人。”该研究的联合资深作者、丹娜—法伯妇科肿瘤学转化研究主任Panagiotis Konstantinopoulos博士(Panagiotis Konstantinopoulos, MD, PhD)说道。此外,丹娜—法伯苏珊∙F∙史密斯女性癌症中心(Dana-Farber’s Susan F. Smith Center for Women’s Cancers)主任Alan D. D’Andrea博士(Alan D. D’Andrea, MD)亦是另外一位联合资深作者。

    检查点抑制剂剔除了肿瘤抵御免疫系统攻击的特定保卫措施,虽然这种治疗方法在许多癌症病种中大显身手,但它之于卵巢癌却是一个例外。以PD-1检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)为例,它在PD-L1-阴性癌症患者中的反应率不到5%,PARP抑制剂同理。PAPR抑制剂扼杀癌细胞的机制是降低癌细胞修复DNA损坏的能力。作为一种单药,PAPR抑制剂尼拉帕尼(niraparib)之于对铂类化疗耐药且无BRCA基因突变的卵巢癌患者的有益影响只有3%。

    然而,当检查点与PAPR抑制剂联合给药时,效果倍增。由Konstantinopoulos博士带领的TOPACIO/Keynote-162临床试验中,研究人员发现:派姆单抗-尼拉帕尼组合用药在18%的铂类耐药卵巢癌患者中产生了完全或部分缓解(complete or partial responses),暨卵巢肿瘤完全或部分缩小。此外,65%的患者疾病得到控制。对于有些得到缓解的患者而言,疗效持续一年以上。该试验的结果十分显著,因所有参与试验的卵巢癌患者此前都接受过多种治疗,故这些患者尤为难治。

    尽管上述成果令人备受鼓舞,该研究的领导团队无法提前判定哪些患者无法从该疗法中受益。为解决这一问题,Konstantinopoulos博士和同仁们就参与者的肿瘤样本展开了两项分析:1)对肿瘤细胞的基因组异常作逐字检索;2)在肿瘤组织中寻找 “耗尽(exhausted)” 的免疫系统T细胞并作普查。(据悉,当T细胞准备攻击肿瘤细胞却失败时,它们会枯竭。含有大量枯竭T细胞的肿瘤对检查点抑制药物尤为敏感。)随后,研究人员将他们的发现与患者是否对组合疗法起反应以及程度信息联合起来。

    他们发现,肿瘤细胞中携带 “突变标记3(mutational signature 3)” (一种与无法修复特定种类DNA损害相关的基因突变模式)或一种 “阳性免疫评分(positive immune score)”(一种测量肿瘤细胞和免疫系统之间信号活性的方法)的患者或可从派姆单抗-尼拉帕尼组合疗法中获益。缺乏上述任意一种特征的患者则无法获得此类益处。

    “患有晚期或转移性卵巢癌且对标准铂类化疗药物耐药的病人,往往在治疗方案上没有太多选择的余地。” Konstantinopolous博士指出。 “我们的研究成果将帮助那些无法从PAPR抑制剂-检查点抑制剂组合中获益的患者们转向其它或更有效的临床试验治疗。”

    该研究的联合第一作者为丹娜—法伯的Anniina Färkkilä博士(MD, PhD);哈佛医学院的Doga Gulhan博士(PhD);以及赫尔辛基大学的Julia Casado(MS)。联合作者名单如下:Huy Nguyen, MS, Bose Kochupurakkal, PhD, Dipanjan Chowdhury, PhD, Geoffrey I. Shapiro, MD, PhD, Ursula A. Matulonis, MD, and Peter J. Park, PhD, of Dana-Farber; Connor A. Jacobson, Zoltan Maliga, PhD, Clarence Yapp, DPhil, Yu-An Chen, MS, Denis Schapiro, PhD, and Peter K. Sorger, PhD, of Harvard Medical School; Yinghui Zhou, PhD, Julie R. Graham, PhD, and Bruce J. Dezube, MD, of TESARO, Waltham, Mass.; Pamela Munster, MD, of the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, Calif.; Sandro Santagata, MD, PhD, Elizabeth Garcia, PhD, Scott Rodig, MD, PhD, and Ana Lako, of Brigham and Women’s Hospital; Sampsa Hautaniemi, DTech, of the University of Helsinki; and Elizabeth M. Swisher, MD, of the University of Washington.

    该研究由Stand Up To Cancer、卵巢癌科研基金会(Ovarian Cancer Research Fund)、TESARO、葛兰素史克公司(GSK Company)和默克公司(Merck & Co.)联合赞助。


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