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科学家开发分子工具以剔除痴呆症神经细胞模型中的毒性蛋白

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  • 2019年4月9日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    • 该分子工具将被用于研究痴呆症患者脑细胞中的毒性蛋白积聚
    • 该工具是首个成功地将人类神经元中的异常tau蛋白为靶点进行剔除的技术

    来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的科学家们利用一种诊断阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和与痴呆症(dementia)的脑成像技术,成功地剔除了源自患者脑细胞里一种与痴呆症和其它神经变性疾病(neurodegenerative disorders)有关的异常蛋白质。

    该研究的结果被发表在《eLife》杂志上。科学家们表示,这也为学界研究阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和痴呆症患者脑子保重出现的异常tau蛋白质(tau protein)积聚提供了新的工具。该工具可以帮助科学家检验快速剔除细胞中的异常tau的效应,甚至或可提供防止或逆转该蛋白质积聚的方法。

    “Tau蛋白质在细胞中扮演了一个关键的角色:它与微管(microtubules)结合,并且能够稳定后者的结构。微管赋予了细胞的形态。丹娜—法伯癌症研究所的Fleur Ferguson博士(Fleur Ferguson, PhD)说道,“然而,在诸如阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia [FTD])和进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)为代表的神经变性疾病里,异常的tau蛋白质在脑细胞中堆积,这或许和疾病的恶化相关。我们想要深入了解这些异常蛋白质在疾病中起到的作用。” Ferguson博士和来自麻省总医院的M. Catarina Silva博士(M. Catarina Silva, PhD, of MGH)是该研究的联合第一作者。

    这项新型工具的开发如下:从扫描阿尔茨海默氏病和其它与tau相关疾病所用的正电子发射断层显像(positron emission tomography (PET))取出一个分子探头(molecular probe),并对它作出修改,另有他用。这个名为T807的探头能够具体地与异常tau蛋白质结合。T807探头以一种放射性同位素(radioactive isotope)为标记,因此正电子发射断层显像扫描器可以检测出T807和异常tau结合的情况,从而帮助学者了解疾病的存在。

    为了赋予T807以新的用途,研究人员没有采用放射性标记(radioactive label),而是将该分子与一种名为连接酶E3募集配体(E3-ligase recruiting ligand)的分子结合,后者与细胞机器结合,目的在于摧毁有害的蛋白质。这种新型且具有双重作用的T807分子形态名为QC-01-175,它可以紧紧抓取异常的tau蛋白质和蛋白质降解机器(protein-degradation machinery),使两者紧挨在一起。这种邻近(proximity)使得异常的tau蛋白泛素化(暨与泛素蛋白结合-ubiquitin proteins),这种修正是细胞损毁的重要标记。泛素化作用(Ubiquitination)将有害的tau蛋白质输送到细胞的蛋白酶体(proteasome),从而分解并剔除有害的tau蛋白质。实际上,QC-01-175变成了为细胞废物系统注入有害tau蛋白质的设备。

    在实验室环境下,研究人员从携带tau突变的额颞叶痴呆(FTD)患者处取得神经元(neurons),再从健康的志愿者处取得细胞,随后用新的分子工具测试tau蛋白质降解,其结果与预期相符。该工具剔除了额颞叶痴呆患者细胞里的异常tau蛋白质,同时,它对健康志愿者神经元内的tau蛋白质的影响最小(该工具确实呈现出一些脱靶效应,暨该工具抑制了一小簇蛋白质,而非异常的tau蛋白质,但是研究人员有可降低脱靶效应的策略)。重要的一点是:用QC-01-175分子工具治疗额颞叶痴呆细胞可降低后者的应激易感性,并且改善这些细胞的生存期;因此,这预示了对异常的tau蛋白质进行讲解或具有治愈的益处。

    该研究的作者们表示,实验的结果展现了QC-01-175作为一种科研工具的价值,它有助于研究人员探索异常tau蛋白质的积聚过程,以及在细胞上快速剔除该蛋白质的效果。此外,作者们还强调了一种机制,暨靶向蛋白质降解技术可将一种蛋白质结合转化成一种在细胞上具有药理作用的功能性分子。目前,研究人员正在痴呆症的动物模型中检测这种策略,并将研究的范围扩大至以驱动神经变性的其它蛋白质为靶点。

    “通过控制蛋白质邻近性而使靶向蛋白降解具有可能,这种创新策略彰显了学界对难治性脑疾病开展潜在疗法的有力方向。”麻省总医院神经内科学科的Stephen J. Haggarty博士说道(Stephen J. Haggarty, PhD),他与丹娜—法伯癌症研究所的Nathanael Gray博士(Nathanael Gray, PhD)是该研究的联合自身作者。“我们非常期待近一步解读这些工具,以对多种神经疾病展开新疗法的开发工作。”

    该研究的联合作者名单如下:来自丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber)的Quan Cai, PhD、Katherine A. Donovan, PhD、Tinghu Zhang, PhD、Hai-Tsang Huang, PhD以及Eric S. Fischer, PhD;来自麻省总医院(MGH)的Ghata Nandi, MSc、 Debasis Patnaik, PhD、Diane E. Lucente, MS以及Bradford C. Dickerson, MD;来自哈佛大学的Timothy J. Mitchison, PhD。Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium以及麻省总医院科研学者项目(MGH Research Scholars Program)为该研究提供了大力赞助。

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