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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂-靶向疗法组合对对化疗呈耐药性的卵巢癌患者的疗效远超聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂单药疗效

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    Panagiotis Konstantinopoulos博士(Panagiotis Konstantinopoulos, MD, PhD)在丹娜—法伯癌症研究所担任妇科肿瘤内科学医师一职。

  • 2019年3月26日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    丹娜—法伯癌症研究所团队在一项临床试验中发现,在对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP Inhibitors, 简称PARP抑制剂)预期没有反应的患者中,约有1/3的患者在经第二种靶向药物治疗后,出现了部分肿瘤缩小的现象。

    《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)期刊的线上版发表了这项一期临床试验的结果,暨将PARP抑制剂——奥拉帕尼(olaparib)与一种以名为PI3-激酶α(PI3-Kinase alpha)的细胞蛋白质为靶点的试验药物——alpelisib结合。

    “当我们把两种药物结合在一起后,我们取得了一个非常好的反应率——在某些对铂类化疗(platinum-based chemotherapy)呈耐药性的卵巢癌患者中,有36%的患者对这种组合疗法起反应。”该研究的第一作者Panagiotis Konstantinopoulos博士(Panagiotis Konstantinopoulos, MD, PhD)说道。Konstantinopoulos博士在丹娜—法伯癌症研究所担任妇科肿瘤内科学医师一职。

    在这项临床试验中,28位患有高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer)接受了上述药物组合治疗。其中,10%的患者呈部分反应——暨其肿瘤有了可测量的缩小——并且,50%的患者病情稳定。根据此前的研究,只有4%的同等类型患者有对PARP抑制剂单药治疗起反应的趋势,这与丹娜—法伯此次带领的临床试验形成了鲜明的对比。在绝大多数情况下,组合疗法的副作用易于掌控,这与对两种药物的预期相符。

    这项临床试验的基础有赖于丹娜—法伯癌症研究所的研究,暨PI3K抑制剂可以使得癌细胞对一种PARP抑制剂的疗效更为敏感,后者的作用是抑制肿瘤细胞修复其DNA损坏的能力。双药治疗反应的中位值为5.5个月,Konstantinopoulos博士指出这是 “该患者群体中呈现的一个不错的反应周期” 。

    奥拉帕尼被美国食品药品监督管理局批准用于治疗铂类化疗呈耐药性且携带遗传性BRCA基因突变的女性卵巢癌患者。然而,在当前的临床试验中,只有31%的不携带上述基因突变的患者对组合疗法起反应——与之对照的是确实携带BRCA基因突变的患者对组合疗法的反应,但该数值只有33%,因此两组数值差异并不大。

    Konstantinopoulos博士指出: “在不携带生殖系BRCA突变(germline BRCA mutations)且对铂类化疗呈耐药性的卵巢癌患者中,上述组合疗法的疗效比奥拉帕尼单药的预期疗效要高,这也促使我们进行进一步研究。”

    该研究的资深作者是来自丹娜—法伯的Ursula A. Matulonis博士(Ursula A. Matulonis, MD)。联合作者名单如下:来自丹娜—法伯癌症研究所的William T. Barry, PhD, Geoffrey I. Shapiro, MD, Erica L. Mayer, MD, Bose Kochupurakkal, PhD, Christin Whalen, Jennifer Curtis, MS, Sarah Farooq, MPH, Weixiu, Luo, MS, Sangeetha Palakurthi, PhD, Paul Kirschmeier, PhD, Joyce Liu, MD, Alan D. D’Andrea, MD及Eric Winer, MD;来自麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的Michael Birrer博士(Michael Birrer, MD);来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shannon N. Westin, MD, Robert L. Coleman, MD及Gordon B. Mills, MD;来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心及威尔·康奈尔医学院(Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College)的Karen A. Cadoo, MD, Roisin E. O’Cearbhaill, MD及Carol Aghajanian, MD;来自贝斯以色列女执事医疗中心的Julia Eismann, MD, Mary K. Buss, MD及Gerburg M. Wulf, MD;来自梅奥诊所(Mayo Clinic)的Scott H. Kaufmann, MD;以及来自华盛顿大学(University of Washington)的Elizabeth M. Swisher, MD。

    该临床试验由以下组织和机构赞助支持:Stand Up To Cancer-卵巢癌研究基金联盟-美国国家卵巢癌联盟卵巢癌追梦组转化研究补助金(Stand Up To Cancer-Ovarian Cancer Research Fund Alliance-National Ovarian Cancer Coalition Ovarian Cancer Dream Team Translational Research Grant ,SU2C-AACR-DT16-15)。该试验由丹娜—法伯癌症研究所的Alan D’Andrea博士和乳腺癌研究基金会(Breast Cancer Research Foundation)共同带领。

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