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针对镰状细胞疾病的新型基因治疗策略在患者群体中呈早期前景

  • D Williams MD

    David A. Williams博士(David A. Williams, MD)

  • 2018年12月1日——美国马萨诸塞州波士顿讯

    • 在基因治疗(gene therapy)解除BCL11A基因后,得益于胎儿血红蛋白生成(fetal hemoglobin production)的修复,严重镰状细胞疾病患者们的症状有所消失。

    近期,丹娜—法伯/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心(Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)表示:一种新型基因疗法(novel gene therapy)在治疗首位镰状细胞疾病(sickle cell disease)患者方面呈现积极成果,该疗法具体表现为在引导血红蛋白生成的同时让一种异常镰状形态的成人血红蛋白沉默。该研究团队的带头人是David A. Williams博士(David A. Williams, MD),他将于2018年12月1日在加利福尼亚州圣地亚哥举办的第60届美国血液学会年会(Annual American Society of Hematology)上报告有关该临床试验首位患者的研究成果。

    镰状细胞疾病指的是携带氧气的血红蛋白分子(hemoglobin molecule)中存在一种突变(mutation),而这种突变让红细胞(red blood cells)变成新月状(crescent)或镰刀状(sickle);因此,这可以阻碍红细胞通过血管(blood vessels)以及向器官和组织输送氧气。镰状细胞疾病的症状包括:贫血(anemia)、反复性疼痛发作(repeated pain episodes)以至于往往需要住院治疗,以及引起危及生命的器官损害(life-threatening organ damage)。

    这项由科研人员发起的临床试验(investigator-initiated clinical trial)利用了一种旨在解除BCL11A基因表达(expression of the BCL11A gene)的基因治疗(gene therapy),从而允许患者生成高水平的胎儿血红蛋白(high levels of fetal hemoglobin)。该临床试验的首位患者是一位21岁的男性,此前,他每个月需接受输血(blood transfusions);而现在,他在接受这项基因治疗后已经没有了镰状细胞疾病的症状,胎儿血红蛋白的水平大幅提高,且其血液中没有显而易见的镰状细胞。现在,研究人员计划对这项持续性临床试验里3-40岁的其他患者展开治疗。

    修复胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin)

    绝大部分的人们在出生后会逐渐停止产生胎儿血红蛋白,它的产出受到BCL11A的封锁。虽然此后,大多数人体内会转变成生产健康的成人红血蛋白(adult hemoglobin),但是患有镰状细胞疾病的人们则转化为生产一种突变的、镰刀状红血蛋白。

    众所周知,人们在出生后产生胎儿红血蛋白的能力可以减缓镰状细胞疾病的严重程度。然而,这项临床试验展现的是以BCL11A为靶点来增加胎儿红血蛋白的首个临床数据。

    “我们采用的基因治疗策略是独特的,因为它发挥了血红蛋白转换成胎儿血红蛋白的同时增加后者的水平的生理机能,这样既不会让血红蛋白呈镰刀状,也可以直接减少镰变血红蛋白(sickling hemoglobin)。其它针对镰状细胞疾病的基因治疗临床试验则正在增加对胎儿血红蛋白编码的基因,或增加校正的、非镰变的成人红血蛋白的基因,在增加这些基因时,我们没有直接将由胎儿血红蛋白转化为镰状血红蛋白的基因作为靶点。” 丹娜—法伯/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心的董事长David Williams博士说道, “我们推测:在降低甚至消除镰变的细胞方面,这个策略将非常有效。”Williams博士还在波士度儿童医院担任首席科学馆(Chief Scientific Officer)和资深副总裁(Senior Vice President),此外,他还在哈佛医学院(Harvard Medical School)担任教授一职。

    “这项试验是从科研到临床(bench-to-bedside)的合作范例。”该试验的联合首席研究员、来自丹娜—法伯/波士顿儿童医院的儿科血液肿瘤内科学家Erica Esrick博士(Erica Esrick, MD)评论道,“这项研究的临床前期试验可追溯至多年以前,并且,这项研究的问世离不开波士顿儿童医院的科学家们数十年如一日地对血红蛋白病(hemoglobinpathy)进行临床研究和科学探索。”

    对这项临床试验起到关键铺垫作用的基础研究还包括了这样一项研究:2008年,来自丹娜—法伯/波士顿儿童医院的Vijay Sankaran 博士(Vijay Sankaran, MD, PhD) 和 Stuart Orkin博士(Stuart Orkin, MD)发现:BCL11A基因表达里的差异会影响胎儿红血蛋白的水平,这也是科学家们将BCL11A作为治疗靶点的一个线索。2011年,这个治疗方法成功地在小鼠模型中扭转了镰状细胞疾病的病情。

    在这项临床试验中,科学家们时收集了患者的造血干细胞(blood stem cells),并将其置于一个包含了拆除BCL11A的指令的慢病毒载体(lentiviral vector)中,但是拆除仅限于红血细胞里的前体细胞(precursors)。随后,该患者接受了名为预处理(conditioning)的化学疗法(chemotherapy),这个过程就像为播种新种子而犁出新地那样。最后,医生通过静脉输液(intravenous infusion)的方式将基因修饰的细胞(gene-modified cells)输送回该患者体内。

    Esrck博士表示: “我们从其他若干患者处收集了细胞,并将很快地做好让他们输液的准备。对于镰状细胞疾病社群中的患者、医生和研究人员而言,当前是一个非常令人振奋的时期,因为基因治疗和基因编辑(gene editing)等愈疗方法展现了广阔的前景。”

    Williams博士实验室开发的载体技术(vector technology)独家授权给位于美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, Mass)的Bluebird bio公司。同时,Bluebird bio公司也为该程序提供技术支持,在遵守《药品生产质量管理规范》(GMP conditions)的前提下,该公司还会培养病毒上清液(virus supernatant)。

    其他参与该临床核试验的人员名单如下:该研究的联合首席研究员是来自丹娜—法伯/波士顿儿童医院(Dana-Farber/Boston Children’s,)的Alessandra Biffi, MDMatthew Heeney, MDLeslie Lehmann, MD、Wendy London, PhD及 John Manis, MD,以及来自布莱根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的Maureen Achebe, MD, MPH。

    本临床试验由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)赞助。

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