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研究发现聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂药物(PARP Inhibitor Drug)耐药性的来源

  • Dipanjan Chowdhury PhD

    Dipanjan Chowdhury博士(Dipanjan Chowdhury, PhD)

    • 在缺少BRCA基因(乳腺癌易感基因)或BRCA基因产生突变的肿瘤里,很多患者都从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP Inhibitors)和其它药物的组合疗法中受益良多。然而,在很多病例中,癌症对PARP药物呈现了耐药性(resistance)。
    • 在缺少BRCA1基因的高分化浆液性卵巢癌细胞(high-grade serous ovarian cancer (HGSOC))中,研究人员对1.7万个基因逐个进行关闭,以判定其中有哪些基因导致了PARP抑制剂呈耐药性,其中发现:最显著的一个是产生一种名为DYNLL1蛋白质的基因。这项发现或许可以帮助医生判定哪些缺少BRCA1基因的高分化浆液性卵巢癌患者更容易对PARP抑制剂产生耐药性,此外,这项发现或许还可以 “启发医界开发那些不会对PARP抑制剂呈耐药性的药物组合” 。

    当敌人是癌症细胞时,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP Inhibitors)对它的攻击毫无怜悯之意。缺少有效BRCA基因(乳腺癌易感基因)的肿瘤细胞难以修复一些特定类型的DNA损害,这就可能致使它们更容易受到某些造成DNA损害或进一步阻碍修复过程的药物的攻击,而PARP抑制剂的作用正是妨碍DNA修复过程。在缺少BRCA基因或BRCA基因产生突变的肿瘤细胞里,很多患者都从PARP抑制剂和其它药物的组合疗法中受益良多。

    然而,这种受益并非广泛,甚至当有些病情复发时,它们的疗效有无法持续的倾向。例如,在高分化浆液性卵巢癌患者中(high-grade serous ovarian cancer (HGSOC)),其中那些携带BRCA1BRCA2基因突变的患者们往往对PARP抑制剂反应良好。然而,在五年内,绝大多数的患者都出现了病情复发的现象。

    由丹娜—法伯癌症研究所Dipanjan Chowdhury博士(Dipanjan Chowdhury, PhD)以及Yizhou He博士(Yizhou He, PhD)带领的一项新研究揭示了这种药物抵抗性的主要遗传学原因之一。在缺少BRCA1基因的高分化浆液性卵巢癌细胞(high-grade serous ovarian cancer(HGSOC))中,研究人员对1.7万个基因逐个进行关闭,以判定其中有哪些基因导致了PARP抑制剂呈耐药性。这种全面的检查方法可帮助科学家们记录哪些基因的缺失而或许导致了缺少BRCA1的肿瘤对PARP抑制剂产生耐药性。在若干个识别出来的基因里,最为瞩目的是一种产生名为DYNLL1蛋白质的基因。

    这个发现被发表在《自然》(Nature)期刊上,它或许能帮助医生判定哪些缺少BRCA1基因的高分化浆液性卵巢癌患者更容易对PARP抑制剂产生耐药性:那些肿瘤细胞里缺少具有功能性DYNLL1蛋白质的患者们很有可能不会对PARP药物产生反应,这类患者或许能从其它疗法中获益。

    Chowdhury博士表示: “针对这些类型的卵巢癌肿瘤,我们的研究结果或许还能够延伸到新治疗策略的开发上。现在,我们既然已经了解到DYNLL1蛋白质的缺失会对PARP抑制剂耐药性方面起作用,那么我们就可以探索这种蛋白质的缺失能否帮我们在癌细胞中找到新的缺陷,作为攻克耐药性的关口。如此,我们或许能启发医界去开发规避PARP抑制剂耐药性的药物组合” 。

    修复松散的末端(Fixing loose ends)

    此外,研究人员还探索了这样一个问题:在携带BRCA1突变的高分化浆液性卵巢癌肿瘤中,为何DYNLL1的缺失会钝化PARP抑制剂的效能?

    当DNA分子的双链都被损害时,BRCA1会进行修复。在修复开始之前,DNA每个单链松散的末端必须被削减,如此才能保证双链能正确地重新连接起来。研究人员发现,DYNLL1蛋白质妨碍了这种末端削减;相应地,这就赋予了细胞拂去PARP抑制剂效应的能力,从而让肿瘤对PARP抑制剂呈耐药性。

    He博士表示: “接下来,我们将探索攻克这种耐药性的方法。目前,我们正在搭建一个数据库,里面包含了所有导致耐药性的基因的细胞信息,也会用这个数据库的信息去测试或许能够扭转耐药性的药物组合。尽管BRCA1突变往往被视为与乳腺癌(breast cancer)和卵巢癌(ovarian cancer)有关,但这类突变也会与很多癌症有关。现在医界亟待开发抗耐药性的药物组合” 。

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