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在人的一生中,为何男性比女性患癌的可能性更高?

  • L and W

    作为Andrew Lane博士,右为David Weinstock博士

  • 统计数据显示:男性的一生中,约有1/2的人具有患癌的可能性,而同样的数字在女性群体中只有1/3。为什么男性患癌的风险会更高呢?

    这或许和一系列因素有关。从历史上看,男性吸烟的情况比女性要严重,从而导致男性出现更多肺癌(lung cancer)、头颈癌症(head and neck cancer)、食道癌(esophageal cancer)以及膀胱癌(bladder cancer)的病例。此外,大量男性都被发现患有前列腺癌(prostate cancer),尽管大多数病例都不具有危险性。在过去的75年里(自2018年算起),卵巢癌(ovarian cancer)病例的数量大幅下降,这与多种趋势有关,包括:巴氏宫颈涂片测试(Pap tests)的改善和更频繁的筛查,这是一项可以在癌症进一步演化前就检查出子宫颈变化的技术。

    一项由丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、麻省理工学院及哈佛大学旗下博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)以及麻省总医院(Massachusetts General Hospital)科学家们带领的研究解开了这种差异性背后的一个遗传学谜题。

    研究表明,女性体内细胞里的某种保护性基因(certain protective genes)携带了一份额外的副本,后者是防止细胞无序生长的另外一条防御线。尽管这些复制的副本不是癌症更 “青睐” 于男性的唯一原因,但它们更可能对一些不平衡性作出解释,这包括在某些肿瘤类型中,上至80%的病例都倾向于在男性群体中产生。

    丹娜—法伯癌症研究所的Andrew Lane博士(Andrew Lane, MD, PhD)表示:“在几乎所有类型的癌症病例中,男性患癌的发生率均高于女性。在某些病例中,这种男女间的差异或许很小,也许只有很小的百分比差异,但是在一些特定类型的癌症中,男性患癌的可能性要高出2-3成。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)得出这样一组数据:与女性相比,男性患癌的风险要高出20%。也就是说,在美国,每年男性有15万额外的新增癌症病例”。Lane博士是本研究的联合作者之一,另外一位作者是来自麻省总医院和博德研究所的Gad Getz博士(Gad Getz, PhD, of MGH and the Broad Institute)。

    X染色体是关键

    此前的研究发现:在一种白血病(leukemia)中,癌细胞往往携带一种名为KDM6A的基因突变,它位于X染色体上(X chromosome)。X染色体是一个性染色体(sex chromosomes),而性染色体是在生理上决定一个人为男性或女性的关键因素。女性细胞里含有两条X染色体,男性则含有一个X染色体,一个较短较小的Y染色体(Y chromosome)。倘若KDM6A是一种抑制肿瘤的基因(tumor-suppressor gene)——暨防止细胞无序分裂的基因——那么突变会因为损害了这种抑制系统而引发癌症。

    按照这种逻辑,我们或许会认为女性体内的细胞也对这种基因突变呈同等程度的敏感性。在胚胎形成的过程中,女性细胞中的一条X染色体会被关闭,学界称之为X去活化作用(X inactivation),并且这种作用会持续终生。因此,存在于那条活跃的X染色体上的KDM6A基因里,将会出现与男性体内同样的细胞分裂损害。但是出乎意料的是,研究人员发现KDM6A基因突变更常见于男性癌症病例中。原来,在女性细胞里,那些X去活化染色体上的某些基因不仅 “逃脱” 了所谓的休眠状态(dormant state),还发挥着正常的功能。在没有被去活化的基因中,其中一个基因恰好是KDM6A基因中一个发挥功能的副本。该基因中“好” 的那个副本足以防止细胞具有致癌性。

    本研究的联合首席作者是博德研究所的Andrew Dunford博士和丹娜—法伯癌症研究所及博德研究所的David M. Weinstock博士(David M. Weinstock, MD)。他们深入研究了这种现象——暨另外一个惰化的X染色体上存在的全面发挥功能的抑制肿瘤基因的现象——是否能从广义上强调癌症更倾向于出现在男性细胞中。研究人员把这类基因称为 “EXITS基因”,暨“逃脱X染色体去活化作用的肿瘤抑制基因”(Escape from X-Inactivation Tumor Suppressors)。

    Lane博士解释道: “在这种理论下,癌症更常见于男性的原因之一是在男性的EXITS基因中,仅需要一个副本上携带一个有害的突变,就可以使细胞呈现致癌性。相反地,在女性体内的细胞中,若要使细胞具有致癌性,则需要两个副本上都出现基因突变” 。

    为了验证这个假设,博德研究所的研究人员对超过4000份肿瘤样本进行基因组测试,这些肿瘤样本代表了21种不同类型的癌症,它们能够帮助科研人员了解不同类型的异常性,包括突变在内。随后,研究人员深入探索了他们在这些样本中发现的任何一种不规律性是否更常见于男性细胞里,或是女性细胞中。

    研究的结果是令人惊异的。仅仅在X染色体上发现的近800种基因里,就有6个基因在男性群体中更频繁地产生了突变,而且它们都丧失了(抑制肿瘤的)功能。在其它逾1.8万个的基因中,没有任何一个基因展现出突变率方面的性别差异。

    在男性群体中更容易出现突变的6种基因里,有5种基因被证实躲避了X染色体的去活化作用,这就让它们成为EXITS基因的强劲备选。

    Lane博士表示: “我们发现:那些更常见于男性群体中的突变基因仅存在于X染色体上,并且其中若干基因都不仅具有抑制肿瘤的作用,它们还能够逃脱X染色体的去活化作用,这是证明我们的理论的有力证据之一。在女性细胞中,同样基因中那个能发挥作用的副本具有保护性作用,这一点或许能够帮助我们解释很多癌症少见于女性与女童群体的现象。”

    尽管这项研究有助于探索癌症为何更常见于男性的现象,科学家们仍然在了解其它癌症里出现的悬殊的作用机制,例如:人种因素(race)。