研究发现抑制细胞周期的药物可通过动员免疫系统攻击癌症来致使肿瘤缩小

左为Shom Goel博士，右为Jean Zhao博士

2017年8月16日——美国马萨诸塞州波士顿讯

不久前，名为CDK4/6的抑制剂药物被批准用来治疗转移性乳腺癌（metastatic breast cancer ），医生们还发现了一个令人震惊的现象：在某些病例中，该药物不仅能够抑制肿瘤生长，还可以致使它们缩小，且这种现象在有些案例中显得尤为突出。CDK4/6抑制剂药物的用途是终止癌细胞分裂。

来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）与布莱根和妇女医院（Brigham and Women's Hospital）科学家们在一项新的研究中发现了这些肿瘤退化背后的一组出乎意料的机制。本研究于今日在《自然》期刊（Nature）的线上版发表，其中，科研人员发现CDK4/6抑制剂不仅能够阻碍癌细胞的分裂，它还可以刺激免疫系统以攻击、杀死癌细胞。当这种药物与其它免疫疗法药物结合时，抗癌效应会更显著。

这些研究成果延续了丹娜—法伯科学家们近期的发现，暨CDK4/6抑制剂可以减缓携带一种过量蛋白质的癌细胞的生长，因此，科学家提出这些药物在癌症治疗上的潜能才刚刚被激发出来。倘若像早期证据推测的那样，它们的药效能够因与免疫疗法结合而增加的话，那么这种组合疗法的潜力或许比当下展现出来的更明显。

“CDK4和CDK6蛋白质不仅是细胞分裂周期的重要驱动因素，还是多种类型的实体肿瘤形成与生长的必要因素之一” ，丹娜—法伯的Shom Goel博士（Shom Goel, MD, PhD）说道。Goel博士与来自布莱根和妇女医院血液科（BWH Hematology Division）的Molly DeCristo都是本研究的联合第一作者。

Goel博士补充道： “像CDK4/6抑制剂这样封锁蛋白质的药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗一些转移性乳腺癌患者，但是在临床试验里，它们还彰显出对其它类型肿瘤的作用。在这些药物的早期临床试验里，我们注意到：在一些乳腺癌病例里，像预期推断的那样，经过药物介入细胞分裂过程的肿瘤不但没有增长，且反而开始缩小，甚至有些时候缩小的程度极大” 。

为了探究这种现象发生的原理，科学家们检测了一种名为abemaciclib的CDK4/6抑制剂的效果进行检测，测试对象为携带乳腺肿瘤或其它实体肿瘤的小鼠。他们发现，这种抑制剂不但延缓了肿瘤细胞的周期生长，还引发免疫系统对肿瘤发起攻击。为了验证这项发现，他们对参与针对乳腺癌CDK4/6抑制剂临床试验的女性患者的组织样本进行分析。

研究人员发现，这些药物通过两种方式来激发一种抗肿瘤免疫反应。在癌细胞内，这些药物在癌细胞表面上繁殖出大量的异常蛋白质——暨抗原（antigens）。抗原的功能是为免疫系统传达信号，让其消除消亡的或致癌的细胞。同时，这些药物可以激发免疫系统细胞里调节T-细胞的减少（T regulatory cells, 简称Tregs），通常调节T-细胞会紧扼免疫系统对疾病或感染的反应。只有极少的调节T-细胞能够导致更强烈的免疫系统攻击。这些过程的累积效应是拦截或扭转肿瘤生长的关键所在。

DeCristo表示： “在某种程度上，这些CDK4/6抑制剂的抗肿瘤免疫反应是出人意料的——有些同仁此前认为：由于CDK4/6抑制剂对T-细胞增殖的影响，它会封锁抗肿瘤免疫力；然而我们的发现却驳斥了这种推断，这个令人惊讶的发现为CDK4/6抑制剂与免疫疗法结合打开了大门” 。

在临床试验中，作者们阐释道：约有20%的乳腺癌患者接受了abemaciclib单项治疗，并对该药物产生了显著反应，另外20%-30%的患者的肿瘤有稳定化趋势。此外，他们补充道：在开始治疗后的四个月内，患者倾向于产生上述反应。

在当下进行的研究里，用检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）和免疫疗法药物组合在小鼠实验中再创佳绩。这种组合疗法能够阻碍癌症躲过免疫系统攻击的能力。作者们说：“我们看到，CDK4/6抑制剂似乎可以让一些患者的癌症对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应更敏感。研究结果尤其对乳腺癌患者十分鼓舞，这些患者此前并未能从其它免疫疗法临床试验中获益太多”。

对于有些患者能够完全从CDK4/6抑制剂中获益而有些不能的问题，学界还需要进行更深入的研究，并且探究能够让更多患者获益的途径。作者们表示，目前的研究结果还能够启发以后对CDK4/6抑制剂结合疗法以及不同种类的免疫疗法的研究。

本研究以下人员和机构完成：丹娜—法伯癌症研究所Jean Zhao博士实验室（Jean Zhao, PhD）、布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）及博德研究所（Broad Institute）的Sandra McAllister博士（Sandra McAllister, PhD of BWH and the Broad Institute of Harvard and MIT），以及丹娜—法伯癌症研究所的Hye-Jung Kim博士（Hye-Jung Kim, PhD），他们是本研究的联合资深作者。其他联合作者还有：丹娜-法伯癌症研究所的April C. Watt, Haley BrinJones, Ben B. Li, Naveed Khan, Shaozhen Xie, PhD, Otto Metzger-Filho, MD, Ian E. Krop, MD, PhD, Eric P. Winer, MD, 及Thomas M. Roberts, PhD；布莱根和妇女医院（BWH）的Jaclyn Sceneay, PhD, Jessalyn M. Ubellacker, 及 Susanne Ramm, PhD；华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的Jeremy Hoog 和 Cynthia Ma, MD, PhD；以及贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的Matthew Ellis, MD, PhD。

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