利用血液DNA排序对多发性骨髓瘤演化进行追踪

2017年12月10日——美国马萨诸塞州波士顿讯

尽管多发性骨髓瘤（multiple myeloma）患者往往对治疗呈良好反应，但这种血癌也经常复发。长期对该疾病的基因变化进行追踪，以了解它适合如何演化的，有助于深入了解这种疾病，最终开发出更有效的疗法。当前，丹娜—法伯癌症研究所的血液学家和肿瘤学家Jens Lohr博士（Jens Lohr, MD, PhD）对在血液中发现的游离DNA（cell-free DNA）进行分析，研究者成功地展示了长期追踪基因变化的技术。

传统上，对多发性骨髓瘤进展的监测是由令人痛苦难耐的、有创伤的骨髓活检（bone marrow biopsies）来完成的，Lohr博士表示，但是反复操作这些活检是不切实际的。Lohr博士在于亚特兰大举行的第59届美国血液病学会（American Society of Hematology, ASH）年会和博览会上报告了该项研究的结果。

他说道：“我们自问道，对游离DNA的监测是否能够同样提取出基因信息。答案是肯定的，大体上而言，所有的信息都是从血液中得来的” 。

于是，科学家们从75位多发性骨髓瘤患者身上随机取110个血液样本，以对游离DNA进行全基因组测序（whole genome sequencing），并且用产出的数据来预测深度挖掘游离DNA全外显子组测序（whole exome sequencing）的效用。他们还获取了游离DNA、相匹配的正常血细胞以及从10位骨髓瘤患者在同一位置上的骨髓瘤细胞，并且证实了游离DNA全外显子组排序强劲地识别出基因突变，以及与这些突变相匹配的、从骨髓细胞排序中找到的突变。研究者们亦在游离DNA中鉴别出存在于骨髓里的绝大多数克隆突变（clonal mutations）及复制数量的差异。

“我们了解骨髓瘤时时都在变化，而这种变化经患者的高复发现象可证” ， Lohr博士说道： “当我们实时追踪患者时，我们可以清晰地从血液中看到当患者复发时基因的实际变化。这就意味着，我们获取到每次药物抵抗性产生时有关基因变化的有益信息，而若仅靠骨髓活检来完成是不切实际的” 。 与骨髓活检相比，游离DNA排序或可提供更能代表遍布全身的骨髓瘤检查结果，前者只能呈现出一个针孔大小的结果。游离DNA分析应更易于标准化，因为 “血液活检是很不容易出错的” ，而骨髓样本也许会前后矛盾"，Lohr博士说道。此外，储存血液样本并送达做基因检测都非常容易。然而它也有不尽如人意的地方，游离DNA不能被浓缩成骨髓瘤特异性游离DNA（myeloma-specific cfDNA），这一点就不似骨髓里细胞可以从骨髓活检中提取、浓缩那样。因此，当前以探索为主导的全基因组和全外显子组排序有且仅有用在活跃的骨髓瘤上有价值。Lohr博士预测，对游离DNA的探测将会与其它液体活检的互为补充，以检查循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）。

他说道：“游离DNA的优势在于它的强劲，在自动化和测量方面都很好掌握，并且在不久的将来，把它落实到诊所里也相对容易”。

相应的，医生还可以从循环肿瘤细胞中检查除DNA以外的细胞成分，如RNA、蛋白质和骨髓瘤细胞结构。

他补充道：“我们认为，两种液体活检都具有附加价值，且应该在不久的将来一起投入到临床试验中，从而尝试对耐药性的发展机制作出推测” 。

然而，Lohr博士也提出，学界还需要对任何形式的骨髓瘤活检数据进行排序作更多的研究，因而帮助肿瘤学家为患者提供更好的临床护理。尽管当前有针对该疾病特定遗传变异的分子靶向药物临床试验，但是还没有任何一项通过美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

该研究的主要资助源于美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）和美国血液学会（The American Society of Hematology）。亦有以下丹娜—法伯的研究人员对该研究作出重要贡献：Guangwu Guo博士（Guangwu Guo, PhD）、Charles Seifer；Jake Kloeber; Randi Isenhart; Yu-Tzu Tai博士（Yu-Tzu Tai, PhD）；Jordan Voisine; Julia Frede博士（Julia Frede, PhD）; Antonis Kokkalis博士（Antonis Kokkalis, PhD）; Huiyoung Yun博士（Huiyoung Yun, PhD）: Valeriya Dimitrova博士（Valeriya Dimitrova）, PhD; Matthew Meyerson博士, （Matthew Meyerson, MD, PhD）; Nikhil Munshi 博士（Nikhil Munshi, MD）; Kenneth Anderson博士 （Kenneth Anderson, MD）; 以及Birgit Knoechel博士（Birgit Knoechel, MD, PhD）。其它贡献者有：麻省理工学院-哈佛大学博德研究所（Broad Institute）的Gavin Ha博士（Gavin Ha, PhD）和Noopur Raje博士（Noopur Raje, MD）；Andrew Yee博士（Andrew Yee, MD）；Elizabeth O'Donnell博士（Elizabeth O'Donnell, MD）；以及来自麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的Erica Gemme。

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