60年后，科学家们发现沙利度胺导致先天畸形的原理

Eric Fischer博士

沙利度胺分子（Thalidomide Molecule）

2018年8月1日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 在胎儿发育过程中涉及破坏关键蛋白质有关的畸形
• 研究结果将助力开发新药物的进程

距离发现沙利度胺（thalidomide）药物导致数千名儿童患有先天畸形已有60余年，这种现象的发生是因为这些患病儿童的母亲们在怀孕期间服用过该药物。来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家们终于破解了长久以来围绕该药物危害性的谜题：沙利度胺是如何产生如此严重的先天损害的？

今日，《ELife》期刊的线上版发表了新研究的成果。作者们表示，这不仅能够协助解决困扰了两代人的科学迷思，还对制药公司开发新一代具有广阔前景的抗癌药物至关重要，新药物与沙利度胺具有同种基本化学构造。

基于此前数年的研究，研究人员发现：沙利度胺通过广泛促进一系列令人意想不到的转录因子的降解来作用。转录因子值得是帮助调控基因开关的细胞蛋白质（cell proteins），其中包括一种名为SALL4的蛋白质。作用的结果是SALL4蛋白质被完整地从细胞中剔除。

SALL4的降解阻碍了胎儿的肢体以及其它方面的发育，结果导致与沙利度胺有关的一系列不可磨灭的并发症：那些在孕期用沙利度胺治疗妊娠晨吐（morning sickness）的女性，其子女具有发育不全的肢体和有缺陷的器官。

这些发现的证据源自医学文献报告。携带一种SALL4基因突变的个体在出生后，往往缺少大拇指、发育不全的四肢、耳眼缺陷以及先天性心脏病（congenital heart disease），这些都映射了在子宫中接触过沙利度胺药物的儿童的问题。

“与沙利度胺有关的先天缺陷和携带一种变异的SALL4基因之间的相似性令我们震惊，且这种相似性更能有力地证明：SALL4的破坏是1950年代生产的沙利度胺对胎儿造成危害的根本原因” ，本研究的资深作者、来自丹娜—法伯癌症研究所的Eric Fischer博士（Eric Fischer, PhD）说道。

这些发现倾向于将沙利度胺的历史作为一个重要的反思标记，因为该药物声名狼藉的程度远高于其正面知名度。沙利度胺在欧洲、澳洲以及部分南美洲国家曾被大力推广、销售，但是却从来不曾获批在美国销售，作为一种治疗与妊娠相关的晨吐药物，当它涉及到致使超一万余名儿童患有先天缺陷以及数不胜数的流产时，人们开始对它嗤之以鼻，它也成为了众怒的导火索。彼时，医界探测出沙利度胺危险性的进程也十分缓慢，因为孕妇只有在妊娠期的第四周或第八周服用该药物时，才会导致先天缺陷可能性的上升。1961年，沙利度胺被正式禁止售卖。

20世纪80年代，沙利度胺重获新生，因为医界发现它可以作为一种强有里的抗血管新生药物（anti-angiogenic drug），可阻碍肿瘤内血管的生长。故此，它作为一种癌症药物被广泛应用，主要是多发性骨髓瘤（multiple myeloma）的治疗上。

Fischer博士表示，解密沙利度胺导致先天缺陷的机制对药物开发商开发、测试新药物至关重要，新药物指的是开发与沙利度胺具有同样结构性 “支架” （scaffold）的药物。Fischer博士补充道： “随着对新衍生物进行测试，我们此后能够探索这些新药物是否具有与沙利度胺等同的潜在危害效应。我们了解到，这些新药物的疗效是以它们降解特定蛋白质的能力为基础的。我们的研究发现将助力药物开发商区分两种蛋白质：一种是趋向于有利的蛋白质降解，另一种是趋向于有害的蛋白质降解” 。

《Elife》期刊发表的研究的首席作者是来自丹娜—法伯的Katherin A. Donovan。联合作者有：来自丹娜—法伯癌症研究所的：Jian An, PhD、 Radoslaw P. Nowak以及 Jingting C. Yuan；来自丹娜—法伯癌症研究所及布莱根和妇女医院的Emma C. Fink、Bethany Berry以及Benjamin L. Ebert, MD, PhD。

本研究由以下组织和机构支持：美国国立卫生研究院补助金（NIH，项目编号：NCI R01CA214608）、诺华/丹娜—法伯药物开发项目（Novartis/Dana-Farber Drug Discovery Program）、丹娜—法伯癌症研究所挚友公益组织（Friends of Dana-Farber），以及林德家族基金会（the Linde Family Foundation）。

研究链接：https://doi.org/10.7554/eLife.38430

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