针对晚期黑色素瘤的组合免疫疗法凸显高幸存率

转移性黑色素瘤

2018年10月22日——美国马萨诸塞州波士顿讯

丹娜—法伯癌症所带领的一项临床试验显示：在接受一项两种药物结合的免疫疗法治疗后，有超过一半的晚期黑色素瘤（advanced melanoma）患者的幸存率至少在4年以上，甚至包括其中有些因副作用而提前终止用药的患者。

研究团队表示，这项临床试验里53%的患者在经两种检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）后，其幸存率达到4年及以上，这在转移性黑色素瘤（metastatic melanoma）治疗的领域中是前所未有的长效成果。

“据我们所知，我们此前还没有见过任何相似的成果，暨在随机设定下，我们没有见过任何一个现有的疗法在完成后的四年寻访期内，能够让患者的整体幸存率达到53%” ，丹娜—法伯癌症研究所黑色素瘤中心（the Melanoma Center at Dana-Farber Cancer Institute）的主任F. Stephen Hodi博士（F. Stephen Hodi, MD）说道。近期，他在德国慕尼黑举行的欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology (ESMO)）年会上报告了此项名为CheckMate067的临床试验发现。此外，本研究还被发表在《柳叶刀—肿瘤学》期刊（The Lancet Oncology）上，Hodi博士亦是该文章的第一作者。

临床试验所用的药物是伊匹单抗（学名：ipilimumab，商品名：Yervoy）及纳武单抗（学名：nivolumab，商品名：Opdivo）的组合。从很多衡量标准上看，与伊匹单抗单独用药的试验对照组相比，伊匹单抗及纳武单抗药物组合在控制侵袭性癌症方面更有效。Hodi博士表示，本研究的四年期成果代表了对接受伊匹单抗及纳武单抗治疗的患者们追踪时间最长的结果。

“我们的研究成果显示，针对晚期黑色素瘤初治患者（包括那些因副作用的提前终止治疗的患者），使用纳武单抗和伊匹单抗结合疗法可获得长期幸存的成果” ，引自发表在《柳叶刀—肿瘤学》上的本研究结论。本研究的资深作者为：来自英国伦敦皇家马斯登医院-英国国家医疗服务系统基金信托会（Royal Marsden NHS Foundation Trust）的皇家内科医师学会会员James Larkin博士（James Larkin, FRCP），以及来自纪念斯隆—凯特琳癌症中心及威尔∙康奈尔医学院的Jedd D. Wolchok博士（Jedd D. Wolchok）。

历来，晚期黑色素瘤患者的幸存率均较低，这一情况在2011年因检查点抑制剂伊匹单抗的获批而有所改善。伊匹单抗以CTLA-4检查点（CTLA-4 checkpoint）为靶点，后者的作用为扼制对抗癌症的免疫反应。纳武单抗封锁的则是PD-1检查点（PD-1checkpoint），这是一种对免疫反应的不同抑制机制。

CheckMate067研究是针对945位此前没有接受过治疗且无法手术的三期或四期黑色素瘤（previously untreated, inoperable stage III or stage IV melanoma）患者展开的，他们被随机分配到以下三个实验组：1）纳武单抗与伊匹单抗组合用药组；2）纳武单抗与安慰剂（placebo）组合用药组；以及伊匹单抗与安慰剂组合用药组。

这项新报告显示：在纳武单抗与伊匹单抗组合用药组里，58%的患者对疗法起反应，表现为肿瘤的缩小；与之相比，在仅接受纳武单抗单项用药的治疗组里，45%的患者有反应，在仅接受伊匹单抗单项用药的治疗组里，19%的患者有反应。研究团队还指出，经过一段时间后，以上反应率依旧不变，且完全反应的比例——暨肿瘤消除——也在持续增长。研究人员表示： “以上结果建议，在一段时间后，尽管没有再进一步的治疗，使用免疫检查点抑制剂可改善治疗最佳的整体反应率” 。

接受组合疗法的患者尚未呈现中位生存期；而在纳武单抗单项治疗中，中位生存期为36.9个月；在伊匹单抗单项治疗中，中位生存期为19.9个月。

另外一项以无进展生存期（end-point, progression-free survival）为终点的临床试验也倾向于纳武单抗和伊匹单抗组合疗法。接受过纳武单抗及伊匹单抗的患者们，其黑色素瘤有所演化（例：出现新的病灶）前的中间值为11.5个月，而纳武单抗单独用药治疗的患者们，其病情演化前的中间值为6.9个月，伊匹单抗单独治疗的为2. 9个月。Hodi博士解释道： “无进展生存期指的是患者的状况出现了一些改变，但是它没有导致患者的死亡” 。

在这项研究中，患者只有在以下三种情况出现时方可停止治疗：1）直到临床获益程度最大时（标准由研究人员制定）；2）出现严重不良反应（unacceptable side effects）；3）患者提出停止治疗的要求。在治疗后已幸存四年的患者中，71%接受组合药物疗法的人终止了治疗；经纳武单抗单项治疗的患者中，50%的人终止了治疗；在接受伊匹单抗单项用药的患者中，39%的人终止了治疗。

此前，CheckMate067试验曾报告，在接受纳武单抗和伊匹单抗组合用药的患者里，59%的人出现严重副作用，这个数值较高；与之相比，纳武单抗单独用药的患者中有28%的人有严重副作用，而伊匹单抗单独用药的严重副作用比例最低，仅为28%。在这项四年追踪研究中，严重副作用没有被纳入分析的范围内。

本研究由百时美施贵宝集团赞助（Bristol-Myers Squibb）。

Hodi博士声明：本人接受过来自百时美施贵宝集团（Bristol-Myers Squibb）的研究补助金，并曾在该集团担任有偿咨询或顾问一职；此外，本人还曾在默克公司（Merck）、默克雪诺兰（EMD Serono）、诺华公司（Novartis）、塞德斯疗法（Celldex）、基因泰克（Genetech）、因赛特医疗（Incyte）、Apricity以及安进公司（Amgen）担任有偿咨询或顾问一职；本人是一项针对肿瘤抗原（tumor antigens）用途的授权专利的联合科研人员；在治疗性多肽（therapeutic peptides）研究方面，本人有一项授权专利及四项待授权专利；本人在以下治疗方法中有三项待授权专利，暨与MICA基因相关的疾病、抑制免疫检查点反应的血管生成素-2生物预测标识（angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response），以及用于鉴别和治疗PD-L1亚型（PD-L1 isoforms）的组合物及方法。

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