快速生长的卵巢癌类器官模型可助力迅速选择药物疗法

Alan D’Andrea博士（Alan D’Andrea, MD）

2018年9月13日——美国马萨诸塞州波士顿讯

丹娜—法伯癌症研究所的科学家们发现，在预测肿瘤对化疗药物的敏感性或抵抗性方面，从患者卵巢癌细胞里的快速生长的 “类器官（organoids）” 入手，比DNA排序要更精准，且将两种方法结合起来的精确度更好。

本研究发表于《癌症∙探索》期刊（Cancer Discovery）上。研究人员表示，在仅仅7-10天内，他们即可从患者样本中制作出如实的卵巢癌类器官，暨一个模仿肿瘤的三维细胞。相反的，其它实体肿瘤的类器官的制作过程则需要数周至数月，其中包括：胰腺癌、结肠癌和前列腺癌，届时，癌细胞或许已出现基因变化，这就让科研人员在仿制患者的癌症方面少了很多相似的依据。

“正因为这些卵巢肿瘤类器官的制作过程很快，所以我们能够开展快速、直接的药物测试及药物组合，以预测患者的反应” ，本研究的资深作者Alan D’Andrea博士（Alan D’Andrea, MD）说道。D’Andrea博士是丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心（Susan F. Smith Center for Women's Cancers）的主任，亦负责指导研究所DNA损害和修复中心（Center for DNA Damage and Repair）的工作。

D’Andrea博士还特别指出，医界还需要进行更大规模的研究，以验证乳腺癌类器官的可靠性，并使其达到监管标准。此外，他还补充道，研究小组希冀类器官能够 “与微生物学测试相差无几，就像一个人作了咽喉细菌检查（throat culture），两天以后，他（她）从实验室得知其患有链球菌性喉炎（strep throat），且该疾病对盘尼西林（青霉素）呈敏感性” 。

本研究的第一作者是丹娜—法伯癌症研究所与布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的一位病理学家——Sarah J. Hill博士（Sarah J. Hill, MD, PhD）。Hill博士对33个类器官进行了详细描述，这些类器官是从22位高分化卵巢癌（high grade ovarian cancer）患者处取样制成的。高分化卵巢癌是最致命的一种卵巢癌，Hill博士在丹娜—法伯/哈佛大学癌症中心（Dana-Farber/Harvard Cancer Center）及布莱根与妇女医院的妇科肿瘤外科医生的帮助下，从手术室中获得卵巢肿瘤组织样本，随后在实验室内用这些细胞来制作类器官。每一个类器官都含有100-200个癌细胞，大小约为打印文档的一行句子。引人注目的是，90%的患者样本都被制成了可用的类器官，该比例比其它类型的实体肿瘤类器官的可用比例都高很多。此外，研究人员还发现这些类器官含有免疫细胞，这对今后测试用免疫疗法药物治疗卵巢癌起奠定作用。

许多高分化卵巢癌都因DNA的变化而弱化，这些DNA变化会损害肿瘤细胞修复基因损害的能力，而以这种弱势之处为靶点正是化疗的基础。在手术之外，初始疗法还有铂类药物（platinum-based drug）和紫杉醇（paclitaxel）药物的组合疗法；铂类药物能够损害肿瘤DNA。目前还没有能够预测哪些患者对铂类药物呈敏感性的好方法，且很多患者最后都对铂类药物呈现了抵抗性。

PARP（全称为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂是另外一类杀死携带残缺DNA损害修复机制的肿瘤细胞的药物。携带BRCA1和BRCA2突变的高分化卵巢癌往往对PARP抑制剂起反应，但是目前尚未有能够预测哪些患者会对PARP药物起反应的测试。以ATR和CHK1抑制剂为代表的新药物或许能够在PARP抑制剂无效时起作用。

目前，医界还用基因组测试（genomic testing）来预测患者对DNA损害修复药物的敏感度；基因组测试指的是在肿瘤细胞中寻找DNA变化，因后者可显示出肿瘤细胞DNA修复的缺陷之处。然而，Hill博士指出： “我们认为仅凭基因组数据一项并不能准确地预测出高分化卵巢癌真正的DNA修复能力，而对选择靶向药物而言，我们还要一个能马上投入使用的方法” 。

当研究人员对完成制作的类器官进行分析时，他们发现这些类器官与患者肿瘤的基因组成部分高度匹配，且没有出现新的突变。其中一个重要的发现是：大部分类器官对PARP抑制剂——奥拉帕尼（olaparib）并不敏感，预示了肿瘤在同源重组（homologous recombination）方面没有缺陷，尽管基因组测试曾显示出很多肿瘤会有同源重组缺陷；同源重组是DNA损害修复的类型之一。Hill博士说道： “尽管PARP抑制剂敏感性很低这一点让我们很震惊，但是我们的实验还是显示出比单独用基因预测更为准确的结果” 。这些类器官还对研究其它有关敏感度的机制或对损害肿瘤DNA药物的耐药性机制有重要意义。

研究人员还说道：“在很多案例中，类器官培养的药物反应与相应患者的临床反应呈现出良好的相关性”，这就彰显了类器官方法的潜在价值。D’Andrea博士说道：“在一些案例中，我们能对患者的管理进行改变，并给他们开具一种不同的药物”。

他强调，早期检测方法的缺失仍是防止卵巢癌致死的最大桎梏，他说道： “目前医界还没有相关的办法” 。但与此同时，对于患有卵巢癌并用现代技术治疗的女性而言，类器官疗法呈现出价值。

本研究由以下组织和机构支持：Stand Up To Cancer-Ovarian Cancer Research Fund Alliance-National Ovarian Cancer Coalition Ovarian Cancer Dream Team Translational Research Grant SU2C-AACR-DT16-15；理查德和苏珊∙史密斯家族基金会（the Richard and Susan Smith Family Foundation）；美国国立卫生研究院（项目编号：R37HL052725 及P01HL048546）；美国国防部（the Department of Defense，项目编号：BC151331P1）以及白血病和淋巴瘤协会（the Leukemia and Lymphoma Society，项目编号：6237-13）。

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