基因标记或可预测能够从免疫疗法药物中获益的黑色素瘤患者

Catherine Wu博士（Catherine Wu, MD）

2018年4月12日——美国马萨诸塞州波士顿讯

在转移性黑色素瘤（metastatic melanoma）的治疗上，名为“检查点抑制剂”（checkpoint inhibitors）的癌症免疫疗法药物是一种新型且强有力的方法；然而，医生却因预测不出哪些患者能够从一种既定药物中获益、而哪些患者又会经历不必要的毒副作用而为难。近期，一项发表在《Cell》期刊上的报告显示，丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家攻克了上述难关——他们探测到对伊匹单克隆抗体（ipilumumab）产生耐药性的基因标记。伊匹单克隆抗体是美国食品药品监督管理局（the Food & Drug Administration, FDA）批准的首个针对黑色素瘤的检查点抑制剂。

检查点抑制剂对T-细胞的表面蛋白质（surface proteins）进行靶向作用，从而起到阻止免疫系统细胞攻击肿瘤的开关作用。伊匹单克隆抗体对名为CTLA-4的蛋白质有靶向作用，且它是首个获批的检查点抑制剂（基于与另外一位丹娜—法伯研究员——F. Stephen Hodi医学博士的联合研究）。另外一种名为PD-1的蛋白质靶向检查点抑制剂也被用来治疗转移性黑色素瘤，且它常与伊匹单克隆抗体结合在一起使用。

由丹娜—法伯的肿瘤内科学家Catherine Wu博士（Catherine Wu, MD）领导，计算生物学家Sachet Shukla博士（Sachet Shukla, PhD）和肿瘤内科学家Pavan Bachireddy博士（Pavan Bachireddy, MD）对146份黑色素瘤病理学切片的肿瘤核糖核酸表达（RNA expression，下称RNA表达）进行研究，这146份样本取自对四项检查点抑制剂的临床研究。他们发现了一种对伊匹单克隆抗体表达出耐药性的基因特征（genetic signature），但该基因特征并没有对纳武单抗（nivolumab）表现出耐药性。纳武单抗是一种PD-1蛋白质抑制剂。

更令人讶异的是，在患者体内表达最多的基因并没有从伊匹单抗中获益，且这种基因源自一组名为MAGE-A的亚组基因家族，迄今为止，已有多项免疫疗法临床试验对该亚组基因进行靶向定位。“我们的研究建议，MAGE-A基因自身可以抑制激发对治疗作出有效回应的重要因素，并且，它对于开发药物而言或许是有益的靶点”，Wu博士说道。Wu博士是《Cell》期刊上有关该研究的一篇论文的资深作者。

Shukla博士说： “倘若有关MAGE-A基因的研究成果可以投入到更大范围的研究中，它们或许会朝着开发一种新临床工具的方向迈进，后者旨在帮助医生决定对何种患者进行伊匹单抗治疗，而非其它疗法” 。

研究小组通过以下方式对研究成果进行验证：从一个广泛随机的临床试验收集、分析肿瘤样本——该临床试验研究了医生开处纳武单抗或伊匹单抗的先后顺序对患者是否具有临床重要性。此外，研究员们还对一组只接受过抗PD-1疗法（anti-PD-1 therapy）的患者，以及从癌症基因图谱项目（The Cancer Genome Atlas programs）中收集的400余份黑色素瘤样本的基因信息进行分析。科学家们再一次发现：表达程度高的MAGE-A基因与对伊匹单抗的耐药性相关，但是他们并没有发现该基因与纳武单抗呈相似的关联。

Bachireddy博士说： “总体来看，这些结果与这样一个概念相关，暨在生物学和临床学上，CTLA-4和PD-1路径呈现出截然不同的生态位（niches）” 。

此前，其他的研究组已揭示了MAGE-A基因和细胞自我吞噬（autophagy）之间的一种关联。细胞自我吞噬是细胞进行自我管理的过程（cell housekeeping process），暨细胞对其内部的一些物质进行降解。一些癌症化疗最终促进了细胞自我吞噬，且其它能够加强该过程的备选药物还在临床测试阶段。如果这些备选药物证实有效，那么，作者们建议把它们与伊匹单抗结合起来治疗黑色素瘤或许是行得通的。

该研究小组还感谢了合作者的支持。Shukla博士和Bachireddy博士强调：“这项研究是以合作为基础的，参与人员还包括我们研究所的同事——Hodi博士和Eliezer Van Allen医学博士（Eliezer Van Allen, MD）；还有远在德国和瑞士的同仁们” 。

Wu博士补充道，当前黑色素瘤免疫疗法的临床试验具有深厚意义，它们将为深度挖掘基因数据提供诸多突破口，从而帮助医生因时制宜、因人而异的用药，以及了解背后的原理。

丹娜—法伯其它作者还有：Rupert Langer、Patrick Lee、Daniel Gusenleitner、 Derin Keskin、 Clyde Bango、 Zachary Cartun、Diana Miao、Ying Huang、Levi Garraway 及 Donna Neuberg。对本文亦有贡献的还包括：杜伊斯堡-埃森大学（University Duisburg-Essen）的Bastian Schilling和 Dirk Schadendorf；马普分子遗传学研究院（Max Planck Institute for Molecular Genetics）的Christina Galonska；伯尔尼大学（University of Bern）的Rupert Langer；布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Qian Zhan、Christine Lian 及George Murphy；博德研究所（Broad Institute）的Mehrtash Babadi、Arman Mohammad、 Andreas Gnirke、Kendell Clement、Alexander Meissner 及Nir Hacohen；威尔∙康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的Taha Merghoub和Jedd Wolchok；纽约大学朗格医学中心（New York University Langone Medical Center）的Jeffrey Weber；以及美国圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的Patrick Potts。

该研究的首要赠款来自于布拉瓦特尼克家族基金会（the Blavatnik Family Foundation）、美国国家癌症研究所（the National Cancer Institute）以及达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会（the Damon Runyon Cancer Research Foundation）。

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