人类表皮生长因子受体-2（HER2）突变可引发转移性激素受体阳性乳腺癌治疗的耐药性

Nikhil Wagle博士（Nikhil Wagle, MD）是丹娜—法伯癌症研究所癌症精准医学中心（Center for Cancer Precision Medicine at Dana-Farber）的副主任兼博德研究所的准会员（Associate Member of the Broad Institute）。

2018年12月10日——美国马萨诸塞州波士顿讯

丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科研团队发现：经激素治疗过的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer treated with hormone therapy0）在原始肿瘤以外获得人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2 ，简称HER2）突变时，疗法会出现耐药性（treatment-resistant）。

“我们惊异于转移性条件下能够后天获得HER2突变（HER2 mutations）这一发现，这就建议了这些肿瘤会有所演化。” 本研究的资深作者Nikhil Wagle博士（Nikhil Wagle, MD）说道，该研究后发表于《自然遗传学》期刊（Nature Genetics）上。Wagle博士表示：“这些HER2突变似乎是以雌激素受体（estrogen receptor）为靶点的治疗出现耐药性的一种机制，这就解释了HER2突变是在何种环境下产生的。”Wagle博士是丹娜—法伯癌症研究所癌症精准医学中心（Center for Cancer Precision Medicine at Dana-Farber）的副主任兼博德研究所的准会员（Associate Member of the Broad Institute）。

研究团队在细胞系（cell lines）和一位患者的病例中发现这种类型的耐药性可在经激素——氟维司群激素（fulvestrant）和HER2激酶抑制剂——来那替尼（HER2 kinase inhibitor neratinib）组合疗法治疗后出现扭转。 “我们在一位患者的转移性活检中发现后天获得的HER2突变这一点，促使了我们开展氟维司群和来那替尼组合疗法的2期临床试验的招募工作，最终得到长达6个月的部分响应。”丹娜—法伯癌症研究所的研究员Uttahara Nayar博士（Utthara Nayar, PhD）说道。Nayar博士亦是本研究的联合资深作者。

本研究隶属于一个旨在识别出赋予ER+乳腺癌（ER-positive breast cancers）对常见疗法呈耐药性的机制的研究项目。约有70%的乳腺癌表达出雌激素受体（estrogen receptor），故乳腺癌患者往往定期接受以他莫昔芬（tamoxifen）和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors）为代表的药物治疗，这类药物可封锁癌细胞中的雌激素刺激（estrogen stimulation）。然而，由于耐药性的演化，这类药物几乎无法作用于转移性ER+乳腺癌（metastatic ER-positive breast cancers）。在25%至30%的转移性ER+乳腺癌患者群体中，引发这种耐药性的是雌激素受体中的突变。Nayar博士和Ofir Cohen博士展开了对其它耐药性机制的研究。Cohen博士是丹娜—法伯癌症研究所和博德研究所（Broad Institute）的博士后研究员兼计算生物学家，也是本研究的联合资深作者。

Nayar博士和Cohen博士首先从丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心（Susan F. Smith Center for Women’s Cancers at Dana-Farber）的168位对激素疗法呈耐药性的ER+转移性乳腺癌患者处取得肿瘤活检样本，并对这些样本展开全外显子组排序（whole-exome sequencing）。在8位对芳香化酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群呈耐药性的患者样本中，研究人员发现了HER2里的激活突变（activating mutations）。随后，研究团队对5份肿瘤样本进行研究，这些患者的样本都是在开始治疗前采集的，研究团队在其中4份样本中没有发现预先存在的HER2突变证据，“这就建议了：这些突变是在以雌激素受体为主的疗法（ER-directed therapy）的选择性压力（selective pressure）下后天获得的。”换言之，尽管患者接受了以雌激素受体为靶点的治疗，HER2中出现的突变还是赋予了某些癌细胞生存的能力，并且这些癌细胞和HER2突变形成了对激素疗法呈耐药性的克隆。

这些研究结果表明：尽管雌激素受体本身出现的突变是引发转移性ER+乳腺癌对激素疗法呈耐药性的一个常见诱因，但其它基因和蛋白质中出现的突变亦可导致疗法出现耐药性。

研究团队测试了一种策略，旨在封锁HER2突变效应以使得转移性乳腺癌细胞再次对雌激素匮乏（estrogen deprivation）呈敏感性。在实验室细胞系中，研究团队用来那替尼和氟维司群治疗癌细胞，最终发现：这种组合疗法克服了转移性癌症出现的耐药性。来那替尼是一种HER2不可逆性抑制剂（irreversible inhibitor of HER2）。

本研究的作者们表示： “综上，我们的实验结果建议：激活的HER2突变是导致多种以雌激素受体为主的疗法（ER-directed therapy）在后天出现耐药性的一种独特机制，而一种不可逆转性HER2抑制剂则可攻克这种机制。” 此外，他们还补充道，这些烟研究发现彰显了对转移性肿瘤活检进行归纳存档的重要性，因为这可以帮助科学家们实时鉴别出耐药性的突变，从而助力治疗决策的制定。

本研究由以下机构和组织赞助支持：美国国防部（Department of Defense W81XWH-13-1-0032 (N.W.)）、美国癌症研究协会-兰顿基金会（AACR Landon Foundation 13-60-27-WAGL (N.W.)） 、美国国家癌症研究所-丹娜—法伯/哈佛医学院癌症中心乳腺癌SPORE项目（National Cancer Institute Breast Cancer SPORE at DF/HCC P50CA168504 (N.W.)）、苏珊· G ·克曼乳腺癌研究基金会（Susan G. Komen CCR15333343 (N.W.)）、V基金会（.), the V Foundation (N.W.)）、乳腺癌联盟（the Breast Cancer Alliance (N.W.)）、癌症指导基金会（the Cancer Couch Foundation (N.W.),）、MBC基金会（the MBC Collective (N.W.)）、乳腺癌研究基金会（Breast Cancer Research Foundation (N.U.L. and E.P.W.)）、即刻行动（捐赠给丹娜—法伯癌症研究所乳腺肿瘤内科）（ACT NOW (to Dana-Farber Cancer Institute Breast Oncology Program)）、纽约时尚鞋业协会（捐赠给

丹娜—法伯癌症研究所乳腺肿瘤内科）（Fashion Footwear Association of New York (to Dana-Farber Cancer Institute Breast Oncology Program)）、丹娜—法伯挚友公益组织（Friends of Dana-Farber Cancer Institute (to N.U.L.)）、克拉曼家族基金会及霍华德·休斯医学研究所（the Klarman Family Foundation and HHMI (to A.R.)）以及丹娜—法伯/哈佛医学院癌症中心（and Dana-Farber/Harvard Cancer Center）Spore项目补助金（Dana-Farber/Harvard Cancer Center SPORE grant P50CA168504）。

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