研究发现免疫疗法的耐药性机制

医学博士Eliezer Van Allen (中) 及其科研团队

2018年1月4日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 丹娜—法伯科学家表示研究或可帮助鉴别能够受益于检查点抑制剂治疗的肾癌和黑色素瘤患者

癌症科学家们面临的一个亟待解决的问题：缘何免疫疗法在某些病例中大有所获，而却不能让所有患者受益。如今，来自丹娜—法伯癌症研究所的两个实验组各自发现了癌细胞的一个遗传机制，它能够影响患者对免疫疗法药物——检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）的反应。

科学家们表示，研究结果显示了新药物靶向的潜力，并且它或许能够帮助更多的患者获益于免疫疗法，还可让更多类型的癌症得到免疫治疗。

《科学》期刊（Science）发表了关于该项研究的两篇文章。

其中一项研究聚焦于经检查点抑制剂治疗的晚期肾癌临床试验，执导该试验的是来自丹娜—法伯癌症研究所和麻省理工学院-哈佛大学博德研究所（Broad Institute）的科学家们，其中带头人是来自丹娜—法伯和博德研究所的Eliezer Van Allen博士（Eliezer Van Allen, MD），以及丹娜—法伯兰科泌尿生殖肿瘤中心（Lank Center for Genitourinary Oncology）的主任Toni Choueiri博士（Toni Choueiri, MD）。

第二项研究报告由丹娜—法伯癌症免疫疗法研究（Center for Cancer Immunotherapy Research）主任Kai Wucherpfennig博士（Kai Wucherpfennig, MD, PhD）和Shirley Liu博士（Shirley Liu, PhD）带领，主要鉴别了黑色素瘤细胞的免疫疗法抵抗机制。

两个研究小组综合出一个发现，暨一组调节细胞内DNA包装的蛋白质变化实则严格支配着对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade）的抵抗。这组蛋白质被称为染色质重塑复合物（chromatin remodeling complex）SWI/SNF，它的组成部分有不同基因的编码，包括ARID2、PBRM和BRD7。SWI/SNF的职能是打开紧紧缠绕的DNA的伸展部分，从而让细胞读取该DNA的蓝图，以激活特定的基因来生产蛋白质。

Van Allen博士和Choueiri博士带领的研究员们探究了缘何有些透明肾细胞癌（clear cell renal cell cancer，ccRCC）（一种转移性肾癌）患者可以从抑制PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗上获益，而且具有相当的持久性，而有些患者则不能受益。

对此，科学家们的研究兴趣源自于这样一个事实：透明肾细胞癌与其它对免疫疗法呈良好翻译的癌症类型不同，后者包括黑色素瘤（melanoma）、非小细胞肺癌（non-small lung cancer）和一种特定类型的结直肠癌（colorectal cancer）；这些类型癌症的细胞含有多种能够产生独特的“新抗原”（neoantigens）的DNA变异，这些新抗原协助患者的免疫系统识别、攻击肿瘤，并且让这些癌症细胞与抗击肿瘤的T-细胞共存在一个“微环境”（microenvironment）下。相反地，透明肾细胞癌所含的突变很少，尽管有晚期转移性患者对免疫疗法呈良好反应。

为探究透明肾细胞癌其它影响免疫疗法反应或抵抗的特征，研究者们采用全外显子组DNA排序（whole-exome DNA sequencing）对35位患者的肿瘤样本进行分析，这些患者参与了检查点抑制剂纳武单抗（药品学名：nivolumab，商品名：Opdivo®）的一项临床试验。他们还对另外一组样本进行了分析，这组样本源自63位接受过类似药物治疗的转移性透明肾细胞患者。

当对数据进行整理和优化后，科学家们发现：能够从免疫疗法受益且生存期和无进展生存期（progression-free survival）较长的患者，是因为他们的肿瘤缺少一个功能性的PRBM1基因。（约41%的透明肾细胞肾癌患者有一个非功能性PRBM1基因。）这种基因对BAF180基因进行编码，后者是SWI/SNF染色质重塑复合物的亚型PBAF下的一个亚族。

缺少PRBMI基因功能引发癌症细胞产生对其它基因的持续表达，包括一种名为IL6/JAK-STAT3的基因通路，后者涉及免疫系统刺激（immune system stimulation）。

Choueiri博士表示，尽管这项研究结果还没有直接延伸到一项针对免疫疗法反应的测试上， “我们打算从大规模、随机掌控的实验中来检查这些具体的基因组变化。我们还希望在未来这些研究发现或可推动相关基于这些基因组变化的临床试验” 。

在第二个报告中，对于该问题，Wucherpfennig博士带领的科学家们则从另外一个角度切入。他们利用名为CRISPR/Cas9的基因编辑技术来筛选黑色素瘤细胞基因组的变化，后者是导致肿瘤对免疫-T细胞产生抵抗的原因，T-细胞是免疫系统都对感染和癌细胞的主要反应者。

研究发现，约有100种主导抵御T-细胞杀死黑色素瘤细胞的基因。钝化这些基因可以降低癌症细胞对于T-细胞防御的敏感度。Wucherpfennig博士的团队将他们的研究进一步细化，并识别出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型与免疫T-细胞抵抗性相关，这正是Van Allen博士和Choueiri博士的团队在肾癌细胞中发现的同一组蛋白质。

当实验中的PRBM1基因被剔除出去后，黑色素瘤细胞对T-细胞产生的伽玛干扰素（interferon-gamma）变得更为敏感，且对产生的信号分子产生反应，这些信号分子募集了更多T-细胞来对抗肿瘤。研究者们还在一些癌症里发现了PBAF复合物—— ARID2和 BRD7的突变，而像缺少ARID2功能的黑色素瘤或可对检查点抑制剂产生更好的反应。作者表示，这些基因的蛋白质产物 “代表了免疫疗法的靶点，因为钝化突变让肿瘤细胞对以T-细胞为中介的攻击敏感” 。他们补充道，找到改变这些靶分子（target molecules）的途径 “会让免疫疗法惠及更多患者，包括目前对免疫疗法呈耐药性的癌症患者” 。

Van Allen博士和Choueiri博士报告所涉及的研究获以下组织和机构支持：百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）、美国癌症研究协会肾癌研究KureIt补助金（the American Association for Cancer Research KureIt Grant for Kidney Cancer Research）、肾脏SPORE（Kidney SPORE）、癌症免疫学数据共享（the Cancer Immunologic Data Commons）以及美国国立卫生研究院（NIH）补助金U24CA224316。

本研究中由Wucherpfennig博士及同事所主导的研究获以下组织和机构支持：美国国家癌症研究所的一项转化R01补助金（Transformative R01 grant）R01CA173750以及日本安斯泰来制药集团（Astellas Pharma）赞助的研究协议。

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