新生抗原疫苗激发胶质母细胞瘤的免疫反应

David Reardon博士（David Reardon, MD）

2018年12月19日——美国马萨诸塞州波士顿讯

从免疫学定义上看，胶质母细胞瘤（glioblastoma）属于免疫 “冷” 肿瘤（immunologically ‘cold’ tumor ），对于伴有免疫疗法的治疗而言是劣势，因为这种脑肿瘤（brain tumor）只含有极少能够作为免疫反应攻克肿瘤所需的免疫细胞。

然而，《自然》期刊（Nature）于近期发表了一则来自丹娜—法伯癌症研究的报告显示：一种个体化的“新生抗原（neoantigen）”疫苗可以激活针对胶质母细胞瘤的免疫反应，该疫苗产生的免疫T-细胞（immune T-cells）迁移到脑肿瘤处，在癌细胞周围形成一种“更热的”炎性环境（a ‘hotter,’ inflamed environment）。这种新生抗原疫苗疗法以丹娜—法伯癌症研究所的Catherine Wu博士实验室（Catherine Wu, MD）的研究为基础。

“我们的研究开创了一个先例：让可以生产免疫细胞（immune cells）以攻击肿瘤的疫苗通过血液循环来攻克胶质母细胞瘤。”丹娜—法伯癌症研究所的David Reardon博士（David Reardon, MD）说道。Reardon博士是本研究的资深作者，也是丹娜—法伯癌症研究所神经肿瘤学中心（Center for Neuro-Oncology at Dana-Farber）的临床主任。

癌症的一个标志是改变癌细胞生长特性（growth properties of cancer cells）的DNA突变（DNA mutations）的存在。本研究所采用的个体化疫苗利用了一项事实的优势，暨有些突变致使癌细胞的表面呈现出名为新生抗原（neoantigens）的肽分子（peptide molecules）。因正常细胞的表面没有出现这种新生抗原，故它们是免疫系统用以识别和攻击癌症的理想靶点。细胞里含有更多新生抗原的癌症有对免疫疗法的反应更强的趋势。胶质母细胞瘤是一种 “冷” 肿瘤（ ‘cold’ tumor），它的突变负荷相对低（a relatively low burden of mutations），因此，它的新生抗原数量也较少。

这项1/1b期的临床试验（phase 1/1b trial）旨在测试疫苗疗法的可行性和安全性。该疫苗非常安全且无严重副作用（significant side effects）。为个体患者制造疫苗，研究团队收集了患者首次手术摘除的肿瘤组织，展开DNA分析并与患者的正常DNA作对比，以识别出肿瘤细胞表达出来的新生抗原。在实验室中，研究院对将新生抗原的小分子蛋白质（肽- peptides）进行合成，以此作为疫苗生产的基础。当治疗患者时，疫苗里的新生抗原 “驯化” 免疫系统对胶质母细胞瘤肿瘤细胞进行识别和攻击。

来自布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）神经外科（Department of Neurosurgery）的联合作者们提取了制作个体化疫苗所需的肿瘤组织。

“通过制造重振患者免疫系统的个体化疫苗的疗法是神经外科学和神经肿瘤内科学专家们合作集大成的典范。” 本研究的联合作者、布莱根和妇女医院神经外科主任Antonio Chiocca博士（Antonio Chiocca, MD）说道，“我们非常欣慰能够参与到这项创新的研究中。”

共有10位患者参与了刊登在《自然》期刊上的疫苗研究。其中一位患者退出试验，因其肿瘤内呈现的新生抗原过少；另一位患者退出是因为其病情在疫苗问世前急剧恶化。余下8位患者的疫苗含有7到20中新生抗原肽（neoantigen peptides）。尽管最终8位参与疫苗研究的患者都因肿瘤的演化而离世，但他们的生存期较通常的胶质母细胞瘤患者的要长。

在8位接种疫苗的患者中，有两位患者在接种疫苗时没有服用地塞米松（dexamethasone），研究团队在他们体内发现了T-细胞（T-cells）对若干接种疫苗的新生抗体有强劲反应。地塞米松是一种强劲的抗炎类固醇药物（anti-inflammatory steroid medication），医生往往为因肿瘤引发脑肿胀（brain swelling）的脑癌患者定期开具该药物。余下的6位患者均在接种疫苗期间服用了地塞米松，他们对疫苗疗法没有反应。

“上述对疫苗疗法起反应的患者的结果表明：一种个体化的新生抗原疫苗可以激活血液中的免疫细胞，此外，这些免疫细胞可以迁移到肿瘤所在的位置。” 该研究的首席作者Derin Keskin博士（Derin Keskin, PhD） 说道。这项研究发现得益于丹娜—法伯癌症研究所转化免疫基因组实验室（Dana-Farber Translational Immunogenomics Laboratory）开创的一种疗法，暨从分子构成上追踪具有特异反应的T-细胞对免疫新生抗原（immunizing neoantigens）的攻击的一种新型疗法。丹娜—法伯癌症研究所转化免疫基因组实验室由Keskin博士、Ken Livak博士 （Ken Livak, PhD）及Sachet Shukla（Sachet Shukla, PhD）博士联合带领。Reardon博士表示：“这些研究结果为医界提供了原理验证，暨个体化疫苗是将免疫学冷肿瘤转化为炎症肿瘤（inflamed tumor）的一个策略。”

Reardon博士进而解释说： “我们的研究已经证实了疫苗可以刺激胶质母细胞瘤的免疫反应。接下来，我们要做的是加入一种名为检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）的免疫疗法药物，旨在让免疫反应从分子制动（molecular ‘brakes’）中被释放出来，从而助力T-细胞能对肿瘤有更强烈的反应。” 研究团队希冀新生抗原疫苗和检查点抑制剂的组合能具有协同作用，向引发更强的抗肿瘤免疫反应（anti-tumor immune response）的方向迈进。此外，胶质母细胞瘤患者将服用代替类固醇的阿瓦斯汀（Avastin）来治疗脑肿胀。

本研究的其他作者分别来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）、麻省理工学院和哈佛大学旗下博德研究所（the Broad Institute of MIT and Harvard）、Neon Therapeutics、哈佛医学院（Harvard Medical School）等机构。

本研究由以下组织和机构支持：本和凯瑟琳·艾维家族基金会（the Ben and Catherine Ivy Family Foundation）、布拉瓦尼克家族基金会（the Blavatnik Family Foundation）、ABC2基金会（the ABC2 Foundation）、博德研究所SPARC项目（the Broad Institute SPARC program）；美国国立卫生研究院补助金（National Institutes of Health grants NCI-1RO1CA155010-02, NHLBI-5R01HL103532-03）；弗朗西斯和阿黛尔·基德里奇家族免疫肿瘤内科学及黑色素瘤科研基金会（the Francis and Adele Kittredge Family Immuno-Oncology and Melanoma Research Fund）；费尔克洛思家族科研基金会（the Faircloth Family Research Fund）；美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究所补助金（NIH/NCI R21 CA216772-01A1）；美国国家癌症研究所-SPORE项目（NCI-SPORE-2P50CA101942-11A1）；美国国家心肺与血液研究所（NHLBI-T32HL007627）；扎克曼科学技术工程数学领导力项目（the Zuckerman STEM Leadership Program）；Benoziyo先进科学捐赠基金（the Benoziyo Endowment Fund for the Advancement of Science）；P50 CA165962 (SPORE)及 P01 CA163205；丹娜—法伯癌症研究所癌症免疫疗法科研奖学金中心（the DFCI Center for Cancer Immunotherapy Research fellowship）；霍华德·休医学院医学研究奖学金项目（the Howard Hughes Medical Institute Medical Research Fellows Program）。

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