单细胞分析揭示黑色素瘤细胞对免疫疗法呈抵抗性的机制

2018年10月30日——美国马萨诸塞州波士顿讯

免疫疗法（immunotherapy）通过释放免疫系统来抗击癌症。这种疗法已经让一些癌症患者有了卓越的疗效，但是在更多癌症患者中，癌细胞不仅躲避了免疫疗法的攻击，还继续侵袭着患者的身体。如今，来自麻省理工学院-哈佛大学旗下博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）和丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究小组已经鉴别出人类黑色素瘤细胞用来抵抗免疫疗法的一个基因表达模式，并且展示了可以帮助克服耐药性的组合疗法。

今日，《细胞》期刊（Cell）发表了这项研究。同时被发表的还有另外一项由博德研究所和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）带领的同伴免疫疗法（companion immunotherapy）研究。

本研究的联合资深作者Benjamin Izar博士表示： “在其它数据的支持下，我们希望本研究提出的方法论和特定的组合疗法能真正为患者带来福祉” 。Izar博士是丹娜—法伯癌症研究所的一位医学讲师及黑色素瘤肿瘤内科学家。此外，他还在博德研究所担任博士后研究员一职。Aviv Regev博士亦是本研究的另一位资深研究作者。Regev博士是博德研究所卡拉曼细胞观察台（of the Klarman Cell Observatory at the Broad Institute）的主任、麻省理工学院（MIT）生物学教授以及霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员。

Regev博士补充道： “我们的研究团队描绘出了对免疫疗法起耐药性的黑色素瘤的高清蓝图。我们发现了一个基因表达的方式，这甚至能够帮助医生在疗法开始前就预测出黑色素瘤患者对免疫疗法的抵抗程度。此外，我们的发现或许还有改变这种基因表达方式的潜能，从而延缓或扭转这种抵抗性” 。

科学家们从单细胞RNA排序数据（single-cell RNA sequencing data）入手，对超过30位黑色素瘤患者体内的千余种黑色素瘤细胞进行分析。在这30多位患者中，有一半的患者都呈现出对免疫疗法的抵抗性。研究团队鉴别出了一种独特的基因表达方式，它与肿瘤里缺少T-细胞存在和免疫疗法抵抗性的其它特征有关。通过对这个 “抵抗性程序（resistance program）” 的水平进行测量，研究小组能够在规模更大的、独立的黑色素瘤患者群体中预测出哪些肿瘤能够对疗法起反应。此外，在另一个患者群体中，研究小组发现：在经免疫疗法治疗时，癌细胞更进一步地提高了这个程序的水平。

这个抵抗性程序包含了代表躲避免疫系统（immune system evasion）标志的信号。典型的一点是，异常细胞的表面上有物质的存在，暨抗原（antigens）。抗原能够驱动T-细胞，从而摧毁异常细胞。但是在具有抵抗性的肿瘤细胞里，这些细胞能够降低自身抗体的水平，并且躲过免疫系统。此外，它们还能够降低T-细胞攻击酶（enzymes）的程度，让T-细胞攻击变得无效。这个科目里的其它基因表达还囊括了那些引发细胞过度增殖的基因表达方式。

Regev博士实验室的一位博士后研究员Livnat Jerby博士表示： “我们发现，在这个抵抗性程序中，多种免疫躲避的机制与癌症生长的其它标志都有强烈地互相调节的现象。医界已有报告称，这些通路里的特定突变与引发免疫疗法抵抗性有关。但是我们的研究则表明，在控制基因表达方面存在一个共享的调控程序（shared regulatory program）” 。

在研究人员了解到这种分子策略后，他们开始寻找抑制抵抗性以及让黑色素肿瘤细胞对免疫疗法呈敏感性的方法。通过对数百个人类细胞系进行数据挖掘，研究小组提出预测：一组名为CDK4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitors）的癌症药物可以在某种程度上对细胞里抵抗程序进行扭转。此前，学界已知CDK4/6抑制剂可以抑制细胞增殖（cell proliferation）。

在一个黑色素瘤对免疫疗法极为抵抗的小鼠模型中（暨这个新发现的抵抗程序有高水平表达），CDK4/6抑制剂极大程度地改善了肿瘤对免疫疗法的反应，且组合疗法也让大约一半的小鼠出现了肿瘤生长进度减缓甚至根除肿瘤的现象。

Jerby博士表示： “我们现在还不清楚CDK4的全部作用，但是我们的数据显示：它可以作为改变这种抵抗性程序的 “主要调节器（master regulator）”” 。

在本研究的基础上，研究人员正在展开一项临床试验，以进一步测试他们的研究成果。Izar博士说道： “我们的研究，加上同仁们对CDK4/6抑制剂用于乳腺癌（breast cancer）和其它疾病的研究，为学界探索免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）的组合疗法提供了证据。我们的研究项目或许真的可以投入到临床上，并且为抵抗性黑色素瘤患者造福，是一件非常令人兴奋的事情” 。

本研究资金由以下机构和组织赞助：卡拉曼细胞观察台（the Klarman Cell Observatory）、STARR癌症论坛（STARR Cancer Consortium）、宝来惠康基金医学科学家职业奖项（Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists）、癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer）、麻省理工学院与哈佛大学路德维希中心（Ludwig Centers at MIT and Harvard），以及美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，项目编号：U24-CA180922、R33-CA202820及 K08-CA222663）。

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