研究发现黑色素瘤生物标记能够预测检查点抑制剂反应

左为Scott Rodig博士，中为F. Stephen Hodi博士

2018年7月18日——美国马萨诸塞州波士顿讯

来自丹娜—法伯/布莱根和妇女医院癌症中心（Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center，DF/BWCC）的科研人员表示，黑色素瘤（melanoma）的生物标记可协助医生最大程度地发挥免疫疗法的益处，同时降低严重毒副作用的可能性。

尽管这些生物标记的应用还需要在未来的临床试验中进行进一步验证，本研究的发现还是提出：目前投入到临床的将两种不同类型的检查点抑制剂药物结合，用于治疗晚期黑色素瘤患者，这对某些病例来说或许是最好的治疗方法，但是对其他病例不一定，因为有些黑色素瘤肿瘤的免疫组成部分或许会引发这些肿瘤对一种检查点抑制剂呈抵抗作用。《科学∙转化医学》期刊（Science Translational Medicine）近日发表了本研究的成果。

“通过观察黑色素瘤躲避免疫检测的方法，我们或许能够鉴别出哪些患者经一种药物治疗即可，且药效等同，更能改善耐受性”, 本研究第一作者、丹娜—法伯/布莱根和妇女医院癌症中心的肿瘤病理学家Scott Rodig博士（Scott Rodig, MD, PhD）说道。本研究发现：有些患者的肿瘤里缺少免疫系统用来识别癌症细胞所需的一种蛋白质，从而这些患者或许不能从阻断CTLA-4检查点的伊匹单抗（ipilimumab）免疫疗法药物中获益。虽然伊匹单抗能够阻断CTLA-4，但是它也伴随着潜在的严重毒副作用。因此，在治疗前，利用一种生物标记测试来鉴别出这些患者，可以帮助他们免受副作用的影响。

因免疫检查点抑制剂药物可驱动免疫系统来攻击癌症，故在最近几年内，晚期黑色素瘤患者的前景大有改善。这些药物封锁了检查点分子（checkpoint molecules），后者的作用如同是免疫系统上的制动（brakes）；通过移除这些制动，检查点抑制剂释放出诸如T-细胞等免疫防卫者，从而识别、攻克癌症。

特别的是，晚期黑色素瘤患者会接受两种不同类型的检查点抑制剂组合治疗：一种是以伊匹单抗（ipilimumab）为代表的以CTLA-4检查点为靶点的抑制剂，另一种则是包括纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）为代表的封锁PD-1检查点的抑制剂。

本研究资深作者、丹娜—法伯癌症研究所黑色素瘤疾病中心（Melanoma Disease Center）主任F. Stephen Hodi博士（F. Stephen Hodi, MD）指出：总体来看，经封锁CTLA-4检查点及PD-1或PD-L1检查点两种药物同时治疗的患者，往往呈现出更好的疗效；在经过组合疗法治疗后，超过50%的患者会有肿瘤缩小的迹象，且其中的一些对药物的反应可被延长。但是这种益处也是伴有巨大的代价的，约有50%的患者将会出现严重副作用，如消化道炎症引发的腹泻；红疹或肝脏和胰脏炎症。

本研究受由丹娜—法伯癌症研究所Margaret Shipp博士带领的近期研究的启发。Shipp博士的研究表明：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）常常通过剔除其MHC 1种蛋白质（MHC class I proteins）来躲避免疫检测。在人体大部分细胞的表面可找到MHC 1种蛋白质，其作用是附着在外来蛋白质的分段上（包括那些从癌细胞中得来的蛋白质分段），并暴露在T-细胞下，随后对侵入者一并发出大量的攻击。但倘若有朝一日，癌症在某种程度上降低了MHC 1族蛋白质的丰富程度，那么免疫系统则不能将癌细胞辨认为外来侵入者，也不能随之对其产生反应。在霍奇金淋巴瘤中，肿瘤细胞通过剔除MHC 1族蛋白质表达所需的一种关键基因来误导免疫系统。

相应的，本研究的作者们推断：在黑色素瘤中也会存在与霍奇金淋巴瘤类似的规律。因此，研究人员对两组针对晚期黑色素瘤的免疫疗法临床试验的数据进行分析，其中包括对MHC 1族蛋白质、其它免疫细胞以及免疫调节剂的测算。研究人员发现：在未经治疗的黑色素瘤患者中，通常有MHC 1组蛋白质的部分或全部缺失，且此前这些患者对封锁CTLA-4检查点的伊匹单抗疗法反应不佳。Rodig博士说道：“CTLA-4对这些MHC 1族蛋白质的缺失极其敏感，甚至部分缺失也是十分敏感的”。结果表明：黑色素瘤对伊匹单抗疗法呈现出极高的耐药性，并且癌症继续生长，因为即便免疫疗法药物能够将免疫系统上CTLA-4释放出来，但由于MHC 1组蛋白质的缺失，导致它无法将癌细胞分段“暴露”于T-细胞下，从而免疫疗法药物无法识别出黑色素瘤细胞。这些研究成果或许解释大多数黑色素瘤患者对单项的伊匹单抗制剂无法做出反应的原因。

然而，研究人员还发现：MHC 1族蛋白质的缺失并不能导致黑色素瘤对其它类型的检查点抑制剂呈耐药性，其中包括：以纳武单抗为代表的PD-1抑制剂。这是因为对这些药物的反应激活了一种名为干扰素伽马（interferon-gamma）的免疫物质，反过来，干扰素伽玛激活了MHC 1族—非独立及MHC 1族独立免疫路径（MHC class I-dependent and MHC class I-independent immune pathways），从而在当MHC 1族水平因肿瘤下降时，促进抗肿瘤活动的进行。诚然，临床试验中的数据显示：有些患者的肿瘤呈现出更高的预处理干扰素伽玛水平（pre-treatment levels of interferon-gamma），当他们接受纳武单抗（nivolumab）或纳武单抗与伊匹单抗组合疗法（而非伊匹单抗单独疗法）后，他们呈现出更好的疗效。

作者们总结出：这些结果揭示了如伊匹单抗的抗-CTLA-4药物的临床功效“有赖于肿瘤细胞强劲的、已有的MHC 1族蛋白质表达”。相反的，如纳武单抗的抗-PD-1检查点抑制剂的效能则有赖于“在肿瘤微环境内已有的、经干扰素伽玛调解的炎症”。作者们还表示：“将两种检查点抑制剂结合提供了进一步的免疫刺激（immune stimulus），强于单独疗法；此外，组合疗法还能够突破纳武单抗单独疗法及伊匹单抗单独疗法的限制”。

研究人员表示，下一步，理想的情况是进行相关的临床试验，以便从以组织为基础的生物标记研究结果中决定治疗的方案。

本研究由美国国立卫生研究院（NIH，项目编号：P30 CA008748）和百时美施贵宝集团（Bristol-Myers Squibb）赞助。

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