研究发现肿瘤微环境损害免疫T-细胞的机制

Laurie Glimcher博士（Laurie H. Glimcher, MD）

2018年10月15日——美国马萨诸塞州波士顿讯

癌细胞因滋养肿瘤生长的有害微环境（microenvironment）及抗击人体免疫能量从而损害免疫系统抗癌功能而著称。

肿瘤微环境（tumor microenvironment）是由血管、炎症细胞（inflammatory cells）以及结构蛋白（structural protein）构成，它的功能类似于一个防御丛林，使得具有杀死癌症功能的免疫T-细胞（immune T cells）很难穿透它。 “肿瘤微环境可不像美国著名儿童节目《罗杰斯先生的街坊四邻》（Mister Rogers’ neighborhood）那样温馨”，丹娜——法伯癌症研究所董事长及免疫学家Laurie Glimcher博士（Laurie H. Glimcher, MD）说道。

尽管肿瘤微环境以高度抑制免疫力而著称，但是学界尚未准确得知它抑制T-细胞功能的特殊机制。T-细胞的功能是检测并摧毁癌细胞。

Glimcher博士及团队的相关研究被发表在《自然》期刊（Nature）上，他们发现了T-细胞里一个被肿瘤微环境挟持的分子途径（molecular pathway），而肿瘤微环境的目的是破坏T-细胞的代谢和作用。Glimcher博士和威尔∙康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的合作研究者们表示，卵巢癌可损害T-细胞，从而在T-细胞内激发一种分子信号途径（molecular signaling pathway），以至T-细胞无法获得燃料以产生能量，并且弱化T-细胞抗癌的功能。

这种分子信号途径被称为IRE1alpha-XBP1，通常情况下它都处于休眠状态（dormant），但是当细胞受力时，它就会变得活跃起来，这种现象在癌症和其它疾病中均适用。研究团队在人类卵巢癌（ovarian cancers）病例中发现了在T-细胞里被异常激活的IRE1alpha-XBP1分子信号途径。该分子信号途径之所以被激活，是因为在有害微环境中的T-细胞无法摄入蛋白质折叠（protein folding）和作用所需的葡萄糖（glucose）。在这种条件下IRE1alpha-XBP1的慢性活化（chronic activation）引发了一种应激反应，暨阻碍T-细胞利用以谷氨酰胺（glutamine）为代表的替代能源（alternative energy）。因此，损耗严重的T-细胞无法渗入肿瘤，且它仅能产出少量用于抗击细菌和癌症的干扰素伽玛（interferon gamma）。

“T-细胞是对抗肿瘤的关键细胞，而这也是首个在T-细胞里显示出IRE1alpha-XBP1分子途径对T-细胞代谢作用有程序上的改编的示例” ，Glimcher博士解释道。她与威尔∙康奈尔医学院的Juan R. Cubillos-Ruiz博士（Juan R. Cubillos-Ruiz, PhD）是本研究的两位联合通讯作者。本研究的第一作者是来自威尔∙康奈尔医学院的Minkyung Song博士（Minkyung Song, PhD）。

本研究展示了当该途径被实验性地关闭时，T-细胞不仅重获 “代谢健康新生” ，还恢复了抗肿瘤的功能。因此，研究团队建议：以IRE1alpha-XBP1途径为靶点的药物可作为一种新型癌症疗法的代表。

对于Glimcher博士和Cubillos-Ruiz博士而言，IRE1alpha-XBP1途径是他们研究领域中一位熟悉的 “元凶老朋友” 了。此前，他们曾在卵巢肿瘤微环境中发现该途径被异常活化，并且它还破坏了树突细胞（dendritic cells）的代谢。树突细胞是另外一种关键的免疫细胞。IRE1alpha-XBP1信号途径是未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response）的一个主力。IRE1alpha-XBP1信号途径被一种特殊的力量所激活，暨在细胞内质网（endoplasmic reticulum，简称ER）里未折叠蛋白质的异常堆积，后者在癌症、神经变性（neurodegeneration）及代谢功能紊乱（metabolism dysfunction）中均有体现。癌细胞通过破坏这种途径以调整它们蛋白质折叠的能力，并确保在有害的肿瘤微环境条件下能够存活。

Cubillos-Ruiz博士表示： “我们的研究建议，在细胞内质网上产生的应激信号引起了肿瘤环境里T-细胞的严重代谢扰动（metabolic perturbations），这从而促进了恶性进展” 。

科学家们建立了卵巢癌小鼠模型，其中还包括一些T-细胞里缺少XBP1的小鼠，这就避免了分子途径被激活。（在小鼠模型及其免疫功能方面，将分析途径剔除无有毒影响）在这些小鼠模型中，T-细胞分泌了更多抗击癌症的物质——干扰素伽马；此外，肿瘤生长的速度更慢，且与体内含有完整无损的XBP1的小鼠模型相比，这些缺少XBP1的小鼠幸存时间更长。

故此，本研究的作者们总结道： “对细胞内质网应激（ER stress）进行控制，或以IRE1alpha-XBP1分子信号途径为靶点，或可帮助恢复T-细胞代谢健康及在癌症宿主内对抗肿瘤的能力” 。

本研究由以下组织和机构赞助支持：癌症研究中心欧文顿研究所助学金（the Irvington Institute Fellowship of the Cancer Research Institute (J.R.C-R.)）；卵巢癌研究基金联盟附属安∙施赖伯辅导研究人员奖（the Ann Schreiber Mentored Investigator Award of the Ovarian Cancer Research Fund Alliance (J.R.C-R.)）；美国国防部附属卵巢癌学院及早期职业生涯科研人员奖（the Ovarian Cancer Academy-Early-Career Investigator Award W81XWH-16-1-0438 of the Department of Defense (J.R.C-R.)）；抗癌创新研究补助金（the Stand Up to Cancer Innovative Research Grant SU2C-AACR-IRG-03-16 (J.R.C-R.)）；聆听卵巢癌细语公益组织附属杰奎琳∙利格特助学金奖（the Jacquie Liggett Fellowship Award of Hearing the Ovarian Cancer Whisper (J.R.C-R.)）；威尔∙康奈尔医学院基金会（Weill Cornell Medicine Funds (J.R.C-R. and L.H.G.) ）以及美国国立卫生研究院补助金R01CA112663 (L.H.G.) 。

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