有关乳腺癌治疗耐药性机制的研究迎来新的曙光

Myles Brown博士（Myles Brown, MD）

Rinath Jeselsohn博士（Rinath Jeselsohn, MD）

2018年2月18日——美国马萨诸塞州波士顿讯

来自丹娜—法伯癌症研究所的一项研究表明：雌激素阳性受体乳腺癌（estrogen receptor-positive (下称ER+) breast cancers）的一种特殊机制已对常规疗法呈现出耐药性，并促使该类型的乳腺癌呈转移性趋势。

科学家称这种特殊机制解释了携带ER基因的乳腺癌对常规疗法出现抵抗且趋于具有转移性的原因，通常该种乳腺癌是如芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors）和他莫昔芬（tamoxifen）药物的靶向目标。ER+乳腺癌治疗的耐药作用是引起乳腺癌死亡率的常见因素之一，也是目前医界亟待解决的一个课题。

针对该课题，Myles Brown博士（Myles Brown, MD）与Rinath Jeselsohn博士（Rinath Jeselsohn, MD）组建了一个研究小组，并在《Cancer Cell》期刊上发表了研究成果。Brown医生是丹娜—法伯功能性癌症表观遗传学中心主任（Center for Functional Cancer Epigenetics）、医学博士，Jeselsohn医生是丹娜—法伯苏珊∙F∙史密斯女性癌症中心（Susan F. Smith Center for Women's Cancers）的医学博士。

对大部分患乳腺癌的女性来说，雌性激素是驱使肿瘤滋生的因素。大部分患者都接受了防止雌激素生长或阻滞癌细胞内雌激素受体的治疗，这些治疗可以阻碍雌激素的粘合，其目的在于扼杀肿瘤内的雌激素并防止癌症的进一步滋生。

诸如此类的内分泌疗法（endocrine therapies）——如：使用他莫昔芬和芳香酶抑制剂药物，可以防止早期乳腺癌的复发，以及减缓转移性疾病（metastatic disease）的发展进程。然而，约有三分之一的ER+乳腺癌患者即使在经历了内分泌治疗后，其体内还是出现了肿瘤细胞聚合的现象。这些聚合肿瘤细胞甚至在雌激素缺失的条件下依旧可以生长，从而引发治疗耐药性疾病（treatment-resistant disease），而这种疾病往往是无法治愈的。

在研究内分泌疗法耐药性的分子形成机制时，科学家们在诸多ER+乳腺癌患者的体内发现了雌激素受体基因内的脱氧核糖核酸突变（DNA mutations，脱氧核糖核酸下称DNA）。早在2013年，Jeselsohn博士和同仁们就在转移性ER+乳腺癌的患者体内发现了雌激素受体突变（ER mutations）。随后，科学家们针对乳腺癌建立了实验模型，旨在探索这些突变引发耐药性的机制（其中，他们推测约有三分之一转移性ER+乳腺癌的女性患者体内会出现基因突变的现象）。在实验中，他们发现：正是因为这些突变才导致了肿瘤在雌激素匮乏（estrogen deprivation）的条件下，依旧可以对他莫昔芬和氟维司群（fulvestrant，另一种雌激素阻滞剂）这样的治疗药物产生耐药性。

然而在这份新的报告中，丹娜—法伯的科学家们还对此前另外一种ER基因内突变的效果进行了揭露（共有三种未知效果）。暨：这些突变不仅能引起对雌激素阻滞剂（estrogen blockade）的抵抗，它们还能够激活让乳腺肿瘤转移到其它器官的基因。这种出乎意料的基因附加作用叫做“新生变体（neomorphic）。”

Brown医生解释道： “这就告诉我们：尽管药物治疗能够识别、择取不受雌激素影响也能生长的肿瘤，但同时，这些基因突变也为肿瘤的转移创造了条件。” 

随后，研究员们采用了CRISPR-Cas9基因编辑技术（CRISPR/Cas的中文全称为“常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统”），以识别对ER突变而言——细胞里哪些基因是至关重要的。在这些重要基因里，一种名为CDK7的基因引起了科学家们的注意，因为它具备作为药物靶点（drug target）的潜能。事实上，此前，丹娜—法伯的Nathanael Gray博士（Nathanael Gray, PhD）及其团队就已研发出一项针对CDK7基因抑制剂THZ1的实验。实验所用的细胞培养和携带移植乳腺肿瘤的动物模型里显示：与THZI或内分泌抑制剂氟维司群任何一个单项药物应用的效果相比，两种抑制剂的结合应用在减缓肿瘤的生长进程方面效果更佳。

“这些结果验证了结合抑制剂作为一种疗法策略的潜能，因为它可以克服由ER突变体引起的内分泌抑制作用”，该研究的作者们如是说。

Jeselsohn博士称他们正在展开有关CDK7抑制剂的临床试验，且表示： “我们希望能够对这些药物进行检测，并为ER+转移性乳腺癌的患者们展开相应的临床试验。”

该研究项目由以下机构及项目资助：美国国立卫生研究院（项目编号：National Institutes of Health grants K08CA191058-03及P01CA080111）、Claudia Adams Barr创新型癌症研究项目（the Claudia Adams Barr Program for Innovative Cancer Research）、美国国立卫生研究院乳腺癌SPORE职业发展奖（NIH Breast Cancer SPORE Career Development Award）以及Susan Komen领导力资金（Susan Komen Leadership Grant）。

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