研究发现PARP抑制剂药物可唤醒免疫系统对一些卵巢癌症发起攻击

右为Jean Zhao博士（Jean Zhao, PhD）

2018年12月11日——美国马萨诸塞州波士顿讯

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂药物（PARP inhibitors）通过摧毁肿瘤细胞维持其DNA正常运转的能力而正在变革一些卵巢癌和乳腺癌的治疗。丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）科研团队主导的一项新研究表明：PARP抑制剂可从另一方面来摧毁肿瘤，暨激活免疫细胞对肿瘤发起攻击。

研究团队在一种常见类型的卵巢癌小鼠模型中发现，PARP抑制剂不仅对癌细胞起到双重打击作用，该研究还建议将PARP抑制剂和一种免疫疗法药物结合可延长由PARP抑制剂带来的缓解效果。今日，《细胞•报告》期刊（Cell Reports）线上版发表了该研究的成果。

“美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种用于治疗携带乳腺癌基因突变的卵巢癌（ovarian cancer with mutations in the BRCA genes）的PARP抑制剂。这代表了初代治疗卵巢癌的靶向疗法，而卵巢癌是妇科癌症里的头号致死因素。” 该研究的资深作者Jean Zhao博士（Jean Zhao, PhD）说道，她在丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber）和麻省理工学院及哈佛大学旗下的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）供职。Zhao博士指出：“此前的研究将PAPR抑制剂之于这类癌症的疗效完全归因于它可以直接杀死肿瘤细胞。我们的研究表明，PARP抑制剂激活的免疫反应对癌细胞的消亡同样重要。”

PARP抑制剂的作用原理是干扰细胞修复单链脱氧核糖核酸（single strands of DNA）的能力。因乳腺癌基因1号或2号（BRCA1 or BRCA2 genes）中出现的一种突变或其它异常而导致一些癌细胞难以修复双链断裂（two-stranded breaks），缺失单链修复可谓是对癌症的致命一击。随着DNA损伤的累积，肿瘤细胞的功能越来越不良，并最终在体内自毁。

最近，科学家们发现：在治疗期间，免疫系统对肿瘤细胞里的DNA损害有反应，这得益于两种强劲药物的组合——包括：T-细胞（T cells）和干扰素（interferon），暨在肿瘤生长部位上强化免疫反应的一个蛋白质家族。此前，这种免疫学力量总体上被认为对肿瘤细胞没有威胁：科学家们认为，在很大程度上，这是一种由PAPR抑制剂引起的致使肿瘤细胞死亡的反应，而非是对肿瘤细胞自身的攻击。Zhao博士和同仁们就这个问题的真实性展开了研究。

有关PARP抑制剂免疫反应的不确定性之一是学界缺少可供研究的动物模型。该研究的联合第一作者Liya Ding博士（Liya Ding, PhD）是Zhao博士实验室的一位研究员，她通过对两个小鼠模型中携带基因畸变的高分化浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer (HGSOC)）进行工程性操作而解决了上述难题；高分化浆液性卵巢癌是最常见的卵巢癌类型，在该研究所用的小鼠模型中，动物携带的基因畸变与人类高分化浆液性卵巢癌的相仿。其中一个小鼠模型含有正常完整的BRCA1；另外一个则缺失BRCA1。

在缺少BRCA1的模型中，研究人员发现：经PARP抑制剂引起的一种免疫反应——T-细胞和其它免疫系统药物吞噬了肿瘤。Zhao博士指出： “我们随即对这种免疫反应是否有意义提出了质疑。这种免疫反应是抑制了肿瘤生长？抑或是它是引起肿瘤细胞死亡的一个主要反应？”

在一系列的实验中，他们得出验证：主要是前者——免疫反应抑制了肿瘤生长。在其中一项实验中，他们在小鼠模型经一种PARP抑制剂治疗后，关闭了模型中的CD8+ T-细胞（CD8+ T cells），这是一种直接攻击肿瘤细胞的T-细胞。实验结果显示：卵巢肿瘤出现再生（regrowth），这也就证明了CD8+ T-细胞积极参与了攻击癌细胞的过程。

此外，研究团队对还对肿瘤微环境（tumor microenvironment）展开了分析。肿瘤微环境即为在肿瘤里或肿瘤周围的组织。他们发现：肿瘤微环境里富含CD8+ T-细胞以及联合CD4+细胞，连同两种类型的干扰素的高涨，从而激活T-细胞杀死癌细胞的能力。它们的存在带来了树突细胞（dendritic cells）的大量涌入，从而帮助协调免疫系统对癌症发起攻击。

树突细胞的增多为PARP抑制剂在携带BRCA1缺陷的高分化浆液性卵巢癌细胞中激活一种免疫反应的机制提供了线索。肿瘤细胞驱逐了DNA的损伤信息（broken bits of DNA），后者如石沉大海一般消逝。一种名为cGAS的酶附着到这些碎片上，并激活了树突细胞里的干扰素基因刺激蛋白（STING signaling pathway in dendritic cells），从而输送T-细胞以达到抗肿瘤的目的。

综上，这些研究发现有力地证实了对PARP抑制剂的免疫反应不仅起到了清扫消亡癌细胞的作用，更是杀死那些癌细胞的一个有力作用。

然而，由PARP抑制剂激活的免疫学突击往往可被肿瘤细胞削弱。Zhao博士和同仁们发现：当缺少BRCA1的高分化浆液性肿瘤经PARP抑制剂治疗后，肿瘤细胞输出了更多的PD-L1基因，这是一种使得癌细胞躲过免疫系统攻击的 “免疫检查点” 蛋白质（“ immune checkpoint” protein）。所谓的检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）能够扫除免疫系统的障碍，因此免疫系统对肿瘤的攻击得以继续。研究人员发现：与由PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）单药治疗的小鼠相比，经奥拉帕尼和一种免疫检查点抑制剂组合治疗的小鼠的生存期更长。

“这项发现对卵巢癌的治疗有重要启示。” 丹娜—法伯癌症研究所苏珊•F•史密斯女性癌症中心妇科肿瘤学（Gynecologic Oncology in the Susan F. Smith Center for Women’s Cancers at Dana-Farber）主任Ursula Matulonis博士（Ursula Matulonis, MD）说道，她亦是本研究的联合通讯作者。 “PARP抑制剂与以PD-1抑制剂（PD-1 inhibitors）为代表的其它药物组合时，PARP抑制剂可包含更强劲的抗癌活性，这背后的原因也是我们深知的。学界开展了PARP抑制剂和抗PD-1（anti-PD-1）药物的临床试验，丹娜—法伯癌症研究所也正在进行相关的试验。”

Matulonis博士补充道： “Zhao博士实验室开发的小鼠基因工程平台将对今后测试PARP抑制剂和刺激免疫系统的疗法组合提供强有力的基础。”

本研究的联合首席作者有来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber）：Liya Ding、Hye-Jung Kim, PhD及 Qiwei Wang, PhD。本研究的联合作者名单如下：来自丹娜—法伯（Dana-Farber）的Michael Kearns、Tao Jiang, PhD、Carolynn E. Ohlson, PA-C、Ben B. Li, PhD、Shaozhen Xie, PhD、Joyce F. Liu, MD, MPH、Elizabeth H. Stover, MD, PhD、Suzan Lazo、Thomas M. Roberts, PhD、Gordon J. Freeman, PhD及Panagiotis A. Konstantinopoulos, MD, PhD, of Dana-Farber; 来自布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的 Brooke E. Howitt, MD及Roderick T. Bronson, DVM。

本研究由以下组织和机构赞助支持：丹娜—法伯癌症研究所挚友公益组织（The Friends of Dana-Farber Cancer Institute）、美国国立卫生研究所KL2—催化剂医学研究人员培训补助金（KL2-Catalyst Medical Research Investigator Training Grant from the National Institutes of Health (grant 5KL2TR001100-05)）、卵巢癌研究基金联盟（Ovarian Cancer Research Fund Alliance）、乳腺癌研究基金会（Breast Cancer Research Foundation）、丹娜—法伯癌症研究所基金会男性基金会（the Men’s Collaborative of Dana-Farber Cancer Institute Fund）、丹娜—法伯癌症研究所基金会桑德拉•费舍曼科研基金（Sandra Fishman Research Fund of Dana-Farber Cancer Institute）、美国国立癌症研究所/美国国家癌症研究所（the National Institutes of Health/National Cancer Institute (grants P01 AI056299, P50 CA101942, CA187918, and CA210057)）。

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