丹娜—法伯癌症研究所发现一种肠肿瘤耐药性的诱因

George Demetri博士（George D. Demetri, MD）

2019年10月17日——美国马萨诸塞州波士顿讯

基因突变是大多数胃肠道间质瘤（GIST，一种软组织癌症（肉瘤））的诱因，而这些基因突变往往可经靶向药物有效治疗，后者抑制了行为异常的促癌酶的活性。

但约10%-20%的胃肠道间质瘤不具有可识别性或靶向性突变。现在，波士顿地区癌症研究协作的科学家们发现了这些难治性癌症发病的机制，并在实验室试验中证实了可开发有效新疗法的策略。

该研究由丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、麻省理工学院-哈佛大学博德研究所（the Broad Institute of MIT and Harvard）、哈佛医学院路德维希中心（Ludwig Center at Harvard Medical School）合作展开，《自然》期刊（Nature）发表了相关的结果。

重要的一点是，研究人员展现了 “非变形的（epigenetic）” 变化可致胃肠道间质瘤和其它癌症发病，以及该变化可能使诱癌系统短路的机制。所谓的非变形变化即为非遗传性基因突变导致肿瘤细胞读取基因密码方式的变化。

“人的基因组由约6英尺长的DNA组成，这些DNA被仔细地包裹着，从而嵌入微观细胞中。细胞用来压缩该DNA的一个诀窍在于将其束成小环。” 该研究的资深联合作者Bradley E. Bernstein博士（Bradley E. Bernstein, MD, PhD）说道。Bernstein博士供职于麻省总医院、博德研究所和哈佛大学路德维希中心。

他将上述过程比喻为系鞋带，每一条小心系住的小环由一个结分开。细胞里的 “结（knot）” 即为科学意义上的 “绝缘体（insulator）” 。Bernstein博士和同事们发现，其中一个绝缘体在正常情况下会妨碍致癌的FGF4基因与DNA片段接触，该片段带有一个可以激活一个无关基因的有力开关。在正常细胞中，该致癌基因和开关分别处在不同的环路中，永远不会有交集。然而，在有些胃肠道间质瘤病种中，绝缘体无法作用，环路合二为一，启动的开关错误地激活了致癌的FGF4基因。

当时，研究人员正在研究一种没有典型致癌突变但却失去SDH酶复合物功能的GIST疾病类型，而在正常情况下，SDH酶复合物之于细胞的能量产生至关重要。SDH缺乏对这种恶性肿瘤生成的作用机制尚未可知，但一个有趣的线索是在缺少SDH的肿瘤中，一个名为DNA甲基化（DNA methylation）的过程被异常激活，DNA甲基化即为在DNA上添加微小的化学 “标签” 。研究团队发现，在这些肿瘤中，大量的甲基化摧毁了许多绝缘体，从而导致了无关基因开关和致癌基因之间的异常接触。除了激活了FGF4致癌基因的被破坏的绝缘体以外，研究人员还在正常的KIT基因周围发现了第二种被破坏的绝缘体，KIT基因经一种常见于其它胃肠道间质瘤中的突变被异常激活。

为验证这些发现，研究人员将一个人类胃肠道间质肿瘤移植到一只小鼠体内中，以搭建一个实验模型，后证实：该模型 “如实地保留了亲本肿瘤的表观遗传学（信息）” ，包括超动力DNA甲基化和有缺陷的绝缘体。

最终，研究人员证实：一组成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂药物能抑制小鼠模型肿瘤中的生长，无论是FGFR抑制剂单药或与舒尼替尼（sunitinib，Sutent®）——一种抑制酶的靶向疗法药物结合，均可抑制肿瘤。舒尼替尼经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，被用于胃肠道间质瘤的治疗。

“尽管有些靶向疗法可以帮到缺少SDH的胃肠道间质瘤患者，但往往患有这种类型胃肠道间质瘤的儿童和青少年则通常迅速地呈现出对标准靶向药物的耐药性。我们这项合作性的研究建议，学界可在这种胃肠道间质瘤亚种和其它癌症种测试新疗法组合。”丹娜—法伯癌症研究所和哈佛路德维希中心的George Demetri博士（George Demetri, MD）评论道， Demetri博士是该研究的资深联合作者。Bernstein博士补充道：“今年早些时候，FDA批准了首个用于治疗转移性膀胱癌的FGFT抑制剂药物，因此学界或可将这种药物或类似的药物用于治疗缺少SDH的胃肠道间质瘤。”

《自然》期刊论文的作者名单如下：Bernstein; George D. Demetri, MD, DFCI and Ludwig Center at Harvard and HMS; Yotam Drier, PhD, MGH and Broad; and William A. Flavahan, PhD from MGH and Broad.  Sarah F. Johnstone. MD, PhD, MGH; Matthew L. Hemming, MD, PhD, DFCI; Daniel R. Tarjan [PhD], MGH and Broad; Esmat Hegazi, BS, MGH and Broad; Sarah Shareef, BS, MGH and Broad; Nauman Javed, BS, MGH/Broad; Chandrajit P. Raut, MD, MSc, Brigham and Women’s Hospital and DFCI; Benjamin K. Eschle, BA, DFCI; Prafulla C. Gokhale, PhD, DFCI; Jason L. Hornick, MD, PhD, Brigham and Women’s Hospital and DFCI; and Ewa T. Sicinska, MD, DFCI。

该研究由以下机构和组织赞助支持：美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）、美国国立癌症研究院共同基金（the NIH Common Fund）、哈佛路德维希中心（the Ludwig Center at Harvard）、美国癌症协会（the American Cancer Society）、麻省总医院研究所（MGH Research Institute）、麻省理工学院-哈佛大学博德研究所（the Broad Institute of MIT and Harvard）及泛马萨诸塞州挑战赛（the Pan Mass Challenge）。

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