针对卵巢癌的临床试验彰显免疫疗法和第二种药物结合的前景

Panagiotis Konstantinopoulos博士

2019年6月13日——美国马萨诸塞州波士顿讯

由丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）带领的一项1/2期临床试验显示：在难治性卵巢癌女性患者中，一种免疫药物与一种DNA修复阻滞药物的组合疗效远高于其中任何一种单药疗效。该临床试验名为TOPACIO/Keynote-162，为学界提供了有力的证据：免疫疗法作为单药对卵巢癌治疗收效甚微，但若将它与其它药物结合，则可产生一种强劲的抗癌反应。今日，《美国医学会·肿瘤学》期刊（JAMA Oncology）刊登了该试验的一项报告。

在62位对铂类化疗（platinum chemotherapy）呈耐药性的卵巢癌患者中，该试验对派姆单抗（pembrolizumab，以免疫系统T-细胞上的检查点蛋白质PD-1位靶点）与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitor）尼拉帕尼（niraparib，其作用为干扰癌细胞修复受损DNA的能力）的组合用药进行检验。研究人员发现：该药物组合使得18%的患者出现完全或部分缓解（complete or partial responses），暨卵巢肿瘤呈现全部或部分缩小。65%的患者的病情得到控制，其中包括：3位患者完全缓解，8位患者部分缓解，28位患者病情稳定。与经PARP抑制剂单药治疗的相似患者相比，后者的缓解率不到5%，经派姆单抗单药治疗的卵巢癌患者的缓解率为9%。

该试验的带头人表示，由于参与该研究的患者以前多次接受过卵巢癌治疗，她们是难治性患者的代表，因此这项试验的结果显得尤为突出。有些患者此前接受过五种治疗，且超过半数的患者此前已接受过贝伐单抗（bevacizumab）治疗，这是一种阻断癌症进入血流的药物。

“这些结果对于这组患者而言前景广阔，暨：此前接受过若干次治疗，且对铂类化疗没有反应，其余的疗法选择寥寥无几。”该研究首席作者、丹娜—法伯Panagiotis Konstantinopoulos博士（Panagiotis Konstantinopoulos, MD, PhD）说道。“在开始治疗到18个月以后，有些患者仍从该疗法中获益。”

以尼拉帕尼为代表的PARP抑制剂已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可用于治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者，但PARP抑制剂单药只在不到5%的对铂类呈耐药性且无BRCA突变的卵巢癌患者中产生反应。在这项新的试验中，尼拉帕尼和派姆单抗组合使得19%的对铂类呈耐药性且BRCA正常的患者出现反应，该药物组合没有在患者中引发严重或出乎意料的副作用。

在若干病例中，双药疗法的好处极具持久性，甚至是在有些癌症没有缩小的患者中亦有见证，包括：9位患者病情稳定的时间持续了6个月以上，2位患者病情稳定的时间多达一年以上。

在该试验中，丹娜—法伯癌症研究所的科学家们——包括Zhao博士、Matulonis博士和Konstantinopoulos博士在展开尼拉帕尼和派姆单抗药物组合治疗后，又进行了实验室研究。Konstantinopoulos博士指出：PARP抑制剂和免疫疗法将具有协同作用。PARP抑制剂使得癌细胞累积DNA损害，这会使得细胞之于免疫系统更为明显——也更为敏感。

Konstantinopoulos强调，新试验的结果为今后学界在卵巢癌及其它实体中研究PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂组合（immune checkpoint inhibitors）奠定了基础。

该试验的联合作者名单如下： Steven Waggoner, MD, of Case Western Reserve University School of Medicine, University Hospitals of Cleveland; Gregory A. Vidal, MD, of West Cancer Center, Memphis, Tenn.; Monica Mita, MD, of Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Calif.; John W. Moroney, MD, of University of Chicago Medicine; Robert Holloway, MD, of Florida Hospital Cancer Institute and Global Robotics Institute; Linda Van Le, MD, of University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center; Jasgit C. Sachdev, MD, of HonorHealth Research Institute and Translational Genomics Research Institute, Scottsdale, Ariz. Eloise Chapman-Davis, MD, of Weill Cornell Medicine, Cornell University; Gerardo Colon-Otero, MD, of Mayo Clinic, Jacksonville, Fla.; Richard T. Penson, MD, of Massachusetts General 56 Hospital; Ursula A. Matulonis, MD, and Alan D’Andrea, MD, of Dana-Farber; Young Bae Kim, MD, of Tufts Medical Center; Kathleen N. Moore, MD, of the University of Oklahoma; Elizabeth M. Swisher, MD, of the University of Washington; Anniina Färkkilä, MD, of Helsinki University Hospital and University Helsinki, Helsinki, Finland; Erica Stringer-Reasor, MD, of the University of Alabama at Birmingham; Jing Wang, PhD, Nathan Buerstatte, MPH, Sujata Arora, MS, Julie R. Graham, PhD, Dmitri Bobilev, MD, and Bruce J. Dezube, MD, of TESARO, Inc., Waltham, Mass.; and Pamela Munster, MD, of UCSF Medical Center at Mount Zion.

该研究由以下机构支持：由Alan D’Andrea博士带领的Stand Up to Cancer-卵巢癌研究基金联盟-美国国家卵巢癌联盟追梦小组转化研究补助金（编号：SU2C-AACR-DT16-15）（Stand Up to Cancer-Ovarian Cancer Research Fund Alliance-National Ovarian Cancer Coalition Dream Team Translational Research Grant）。

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