新免疫程序的发现可为提高疼痛治疗水平添砖加瓦

Laurie H. Glimcher博士（Laurie H. Glimcher, MD）

2019年7月18日——美国马萨诸塞州波士顿讯

一项由丹娜—法伯癌症研究所、威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）和维克森林大学医学院（Wake Forest University School of Medicine）带领的新研究表明：一个响应细胞应激的分子途径亦在小鼠的免疫细胞中生成引发疼痛的分子。研究人员发现：封锁该途径可以缓解疼痛。

该研究的洞察被发表在《科学》（Science）期刊的线上版。此前，当研究团队对IRE1α-XBP1途径（IRE1α-XBP1 pathway）进行研究时，发现了这些额外的洞察。IRE1α-XBP1途径通常保护细胞，使其不受内质网（endoplasmic reticulum）里未折叠蛋白质的有害积聚的损害。内质网是蛋白质和脂肪生成过程中涉及到的一种细胞结构（cellular structure）。这项研究的发现——暨IRE1α-XBP1的活化会引发疼痛，故学界或可找到新的管理疼痛的方法，以规避因广泛使用阿片类疼痛药物而引发的严重风险。

“对于展开更安全、有效的疼痛管理策略而言，这项洞察是极具前景的，因为疼痛管理对于当前学界改善公共卫生水平具有重大意义。” 丹娜—法伯癌症研究所董事长、首席执行官兼该研究联合通讯作者Laurie H. Glimcher博士（Laurie H. Glimcher, MD）表示。“这从另一方面彰显了免疫系统如何为更多人带来更好的健康疗效的作用，无论是疼痛管理、癌症还是其它公认的难治性疾病。”

“我们发现：IRE1α-XBP1活化调节了免疫细胞里的一个代谢过程，而这种过程导致了名为前列腺素（prostaglandins）的引发疼痛的分子。” 来自威尔·康奈尔医学院的带头资深作者Juan Cubillos-Ruiz博士说道。

发现上述洞察离不开科学家们在缺少IRE1α-XBP1通路组成的免疫细胞里触发一种炎性反应的研究，随后，科学家们对这种现象在细胞里改变其它蛋白质表达的方式进行了分析。他们发现：生成前列腺素的两个关键酶——Cox-2和mPGES-1在缺少IRE1α-XBP1途径的免疫细胞里有所减少。

此外，研究团队还发现：免疫细胞里IRE1α-XBP1的互殴按促进了名为细胞因子（cytokines）的分子的产生，而细胞因子则与疼痛的延续有关。这项发现或许可以帮助学界解释为何有些炎性疾病患者或接受过某些外科治疗的患者会出现慢性疼痛的现象。

为探索封锁IRE1α-XBP1通路能否帮助缓解疼痛，研究团队向联合通讯作者、维克森林大学麻醉学副教授Edgar Alfonso Romero-Sandoval博士发起邀请。Romero-Sandoval博士及其团队带领的试验证明：有选择地、经人工操作儿时的免疫细胞里缺少IRE1α-XBP1途径的小鼠确实有疼痛减缓的现象，这模仿了内脏或术后疼痛的现象。

研究人员还发现封锁IRE1α-XBP1途径的两种实验性小分子抑制剂（experimental small-molecule inhibitors）——KIRA6和MKC886也同样在小鼠模型中减少了疼痛反应。

Romero-Sandoval博士指出： “我们找到了一种促进免疫细胞前列腺素生长的新机制。通过封锁该途径，我们不仅能减缓小鼠的疼痛，还赋予了小鼠更快地从模型中缓解的能力。”

Romero-Sandoval博士表示，基于当前流行的阿片类药物危机，找到治疗疼痛的新方法尤为重要。他强调，这项靶向性极强的方法可以避免当下疼痛治疗带来的一些严重副作用，如：直接以神经细胞为靶点的阿片（opioids）或抗惊厥药（anticonvulsants），或清除免疫细胞活化的药物（如：糖皮质类固醇—glucocorticoids）。

该研究由以下机构和组织赞助支持：美国国防部职业早期研究人员大奖（Early-Career Investigator Award W81XWH-16-1-0438 of the Department of Defense）；Pershing Square Sohn癌症研究联盟（Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance）；威尔·康奈尔医学基金（Weill Cornell Medicine Funds）；维克森林大学医学院麻醉学科基金（Department of Anesthesiology-Wake Forest School of Medicine Funds）；美国国立癌症研究院补助金（NIH grant R01CA112663）；Plan Nacional de Salud y Farmacia补助金（Plan Nacional de Salud y Farmacia Grant SAF2017-83079-R）；以及美国国立卫生研究院补助金1S10OD017997-01A1。

除在丹娜—法伯癌症研究所任职外，Glimcher博士还在以下机构和组织任职，包括：Quentis Inc.的创始人及科学咨询董事会主席；葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals）及沃特斯公司（Waters Corporation）董事会成员；AbproTherapeutics、RepareTherapeutics 及 KaleidoBioSciences科学咨询董事会成员；在上述所有公司中，她持有股权；此外，她曾任百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的总监，且为该公司的现有持股人。

Cubillos-Ruiz博士从Quentis Therapeutics Inc.处获得过股票期权、版税，还是该公司科学咨询董事会的有偿成员。Quentis Therapeutics Inc.是一间生物科技公司，专攻下一代免疫肿瘤学科研和药物开发的工作。

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