丹娜—法伯癌症研究所发现遗传性胰腺癌风险突变

胰腺癌组织学示意图

2019年8月12日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 科学家们发现了一种加剧胰腺癌和其它恶性肿瘤患病风险的罕见遗传性基因突变
• 在未来，胰腺癌家族史高发的个人可经检查以确定是否携带该突变

研究癌症高发家族的科学家们发现了一种罕见且具有遗传性的基因突变，它使得人们在患胰腺癌和其它癌症的终生风险显著加剧。

该研究由丹娜—法伯/布莱根和妇女医院癌症中心（Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center）带领，《自然·遗传学》期刊（Nature Genetics）发表了这项此前未知的突变的研究成果。在这项研究的基础上，胰腺癌家族史显著的个人可接受常规检查，以确定是否携带上述罕见的RABL3基因突变。若如此，这些人群可以在更早且更有可能治愈的阶段筛查出胰腺癌的患病情况。“有证据显示，通过筛查而找出具有胰腺癌高患病风险的个体或可改善疗效。”该研究第一作者、来自丹娜—法伯癌症研究所和布莱根和妇女医院的癌症遗传学家兼胃肠道内科学家Sahar Nissim博士（Sahar Nissim, MD, PhD）说道。此外，上述个人的亲属也可以选择接受筛查，以了解自己是否携带RABL3基因突变。该研究的资深作者是麻省总医院（Massachusetts General Hospital）胃肠道学主任Wolfram Goessling博士（Wolfram Goessling, MD, PhD）。

约10%的胰腺癌不仅呈家族性规律，且在绝大多数病例中诱发性遗传学缺陷未知，尽管有些突变已有证实。一种可以使人们具有患胰腺癌倾向的遗传性突变产生于BRAC2基因中，这也是引发一些乳腺癌和卵巢癌的基因突变。最新发现的同类突变则位于RABL3基因中，该突变亦能增加人们终生患癌的可能性。

“胰腺癌是一种具有挑战性的疾病，其治疗方案也有限。” 研究人员说道。“在家族性胰腺癌（Familial pancreatic cancer）中，一种遗传性基因突变是单个家庭中若干病例的诱因，而这或可赋予我们针对胰腺癌开发新型预防性和治疗方案的宝贵洞察。”

当科学家们在研究一个家庭时发现了RABL3突变，该家庭有5位亲属患胰腺癌，若干家族成员患有其它癌症，这种规律表明了一种遗传性的突变引起了患癌的易感性。该分析包括了对一位家庭成员的DNA排序，该患者在48岁时确诊胰腺癌，且其叔父亦曾在80岁时确诊。RABL3基因不仅在其他若干患癌的家族成员中存在，亦在一位没有确诊癌症的家族成员体内中发现。

以流行病学的方法来确认引发癌症的新基因突变，往往需要科学家们在世界范围内花费数年来寻找相似的家族。因此，科学家们采用 “曲线救国” 的方法，转而以斑马鱼模型（zebrafish model）入手。研究团队在大量斑马鱼群中对该基因突变进行重点概括，从而在这一动物模型中快速展开流行病学研究，估算该基因突变对于癌症风险的影响。诚然，与患者家族中的个体类似，携带RABL3突变的斑马鱼的患癌比率显著增高。

与人一生中都可产生且可引发细胞呈恶性的 “体细胞” 基因突变（ “somatic” genetic mutations）不同的是，RABL3基因中的突变是一种癌症易感基因突变（cancer susceptibility gene mutation），暨个体先天携带且在较晚时期患癌风险有所加剧。具体而言，研究人员表示：RABL3突变加速了细胞中KRAS蛋白质的移动，这是一种胰腺癌蛋白质。这种变化推动了KRAS在细胞膜中的布局，还引发了一系列促进癌症生长的事件。研究人员表示，正因大多数胰腺癌病例中KRAS活性均有改变，故继续研究RABL3突变对KRAS活性的影响可为胰腺癌的发展及开发靶向疗法新策略提供重要的洞察。 “这项研究工作彰显了对罕见家族综合征展开研究的力量：仅从一个家庭入手，我们就广泛解密了胰腺癌的洞察，并找到了我们或可更好地预防或治疗它的信息。”Nissim博士解释道。

研究人员强调，RABL3突变虽然在普罗大众中较为罕见，但对其进行测试——并对RABL3基因中可能出现的其它突变一并测试——或许可在其他患有尚未解决的遗传性癌症综合征家庭中揭露遗传易感性基因。在上述家族中找到一个突变可以帮助人们了解哪些亲属需要考虑接受胰腺癌筛查。

“尽管在当前的商用基因检测组中对这种特异性基因突变展开测试，但我们预计商用测试会在未来将这种基因的突变纳入其产品中。” Nissim博士说道。他还是丹娜—法伯癌症遗传学和预防学中心（Dana-Farber’s Cancer Genetics and Prevention Center）的一位医师。 “我们预计，任何一位带有显著胰腺癌家族史的个人都会得到进行RABL3基因突变检测的建议。”

该研究由以下机构和组织赞助支持：美国国立癌症研究院（NIH：K08 DK105326, R01 DK090311, R01 DK095721, R24 OD017870, R01 CA188871 and R01 GM040602）；美国国家胰脏基金会（National Pancreas Foundation）；哈佛消化疾病中心（Harvard Digestive Diseases Center：P30 DK034854）；布罗斯·维尔康姆基金会（the Burroughs Wellcome Fund）；皮尤慈善信托（the Pew Charitable Trusts）；肯及路易斯·古德博格奖（he Ken and Louise Goldberg Award）；安娜·富勒基金会（the Anna Fuller Fund）；以及克劳迪亚·亚当斯·巴尔创新癌症科研项目（the Claudia Adams Barr Program for Innovative Cancer Research）。

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