丹娜—法伯癌症研究所发现慢性淋巴细胞白血病生长模式

Catherine J. Wu博士（Catherine J. Wu, MD）

2019年5月29日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 与癌细胞中驱动突变（driver mutations）数量相关的模式
• 疾病生长的弧线在早期发病时就已“记载于基因内”
• 亚克隆（subclones）及其亲代克隆（parental clones）增长率的对比直接揭示了活体内假定慢性淋巴细胞白血病（CLL）驱动导致生长优势的证据
• 研究结果为研究癌细胞遗传学和疾病生长率的关联奠定基础

对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，疾病生长的速率更倾向于以下三种轨迹：急速生长、稳步上升，或介于两者之间——来自丹娜—法伯癌症研究所、博德研究所、麻省总医院和华盛顿大学的科研团队在一项新的研究中如是说。慢性淋巴细胞白血病的特殊生长过程与癌细胞的遗传学构成有着紧密联系，特别是与癌细胞内具有刺激生长作用的“驱动”突变数量（“driver” mutations）有关。

今日，该研究被发表在《自然》期刊（Nature）的线上版，其中包含一项更为深远的洞察：在慢性淋巴细胞白血病极早期产生的基因变化对这些癌细胞最终呈现的生长模式有深远影响。在未来，这项发现或许可以帮助医师在确诊慢性淋巴细胞白血病时就对其分子特征进行分析，从而预测疾病的生长过程。

“我们的研究成果具有两方面重大意义。一方面是为了解慢性淋巴细胞白血病在患者体内呈现不同的生长模式提供了框架，另一方面则是为探索划分这些区别的基础生物学机制奠定了基础。”该研究联合资深作者、供职于丹娜—法伯、博德研究所及布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Catherine Wu博士（Catherine J. Wu, MD）说道。另外一位联合资深作者是供职于博德研究所和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的Gad Getz博士（Gad Getz, PhD）表示：“最终，我们希望能够将这种疾病的1）基因型（genotype）——暨一位患者癌细胞中特殊的基因异常，与2）疾病的表型（phenotype）——暨癌症实际表现的机制——结合起来。”

Wu博士指出，在研究癌症生长的速度方面，慢性淋巴细胞白血病是一个实用的模型，因为每位患者疾病演化的速度都有极大差别。对于很多慢性淋巴细胞白血病患者而言，其病情以极低的水平潜伏多年，直到恶化到需要治疗的程度。余下的患者在确诊慢性淋巴细胞白血病后，其病情迅速恶化，因此需即刻接受治疗。

为了解慢性淋巴细胞白血病患者癌症生长是否存在不同的模式，研究人员从107位确诊患者处收集了数据。从确诊开始，每位患者都定期接受抽血检查，供研究团队在接下来的数月、数年内监测疾病的演化，直到疾病恶化到需要患者开始接受治疗的程度为止。每一次检查包括白血细胞计数（white blood cell count）——它是慢性淋巴细胞白血病的间接测量媒介：一份血样中白细胞数量越多，慢性淋巴细胞白血病的负担越重。这些血液检测的间隔有所不同，如：医生对A患者进行为期两年的血检，对B患者进行为期19年的血检。

连续的检测帮助研究人员对每一位慢性淋巴细胞白血病患者的疾病生长速率进行长期的测算。他们利用一种统计模型，判断疾病生长的速率是否与癌症生长的多种模式具有一致性。“我们发现，有些慢性淋巴细胞白血病病例呈现指数增长（exponential growth）——暨疾病不受明显限制地扩散；而其它的病例则呈现出“逻辑斯蒂”增长模型——暨疾病以一种相对稳定的水平达到平台。”该研究联合领导作者、华盛顿大学（University in Washington）的Ivana Bozic博士（Ivana Bozic, PhD）说道。不属于上述两种类别的病例则被划分为“不确定（indetermined）”类别。

为探索遗传学差异是否为导致这些不同生长模式的根本原因，研究人员在每位患者接受治疗前就收集了若干慢性淋巴白血病样本，并对其展开全外显子组测序（whole-exome sequencing）。（全外显子组测序可逐字母地对被转译到细胞蛋白质里的DNA区域进行读取。）他们发现：呈指数增长的慢性淋巴细胞白血病十分典型，因为它携带了大量的驱动突变（driver mutations）——暨在癌症生长时供给竞争优势的突变——并且很快让患者达到需立即接受治疗的阶段。相反的，呈逻辑斯蒂增长的慢性淋巴细胞白血病则呈现出较少的遗传学变化和变化的种类，以及它致使患者需要接受治疗的演化过程也相对缓慢。75%呈指数增长的慢性淋巴细胞白血病患者最终需要治疗；与之相比的，只有21%呈逻辑斯蒂增长和67%不确定性增长的患者最终需要治疗。

研究人员对长期以来收集的患者的序列血样进行分析，之后发现：呈指数增长的慢性淋巴细胞白血病不仅生长速度快，而且其进化的速度也快，暨生出癌细胞的新亚型——且每一个亚型都携带一组特殊的基因异常。全外显子组排序揭示出呈指数增长的慢性淋巴细胞白血病的特征是诸多肿瘤细胞类型和亚型；与之相比的，呈逻辑斯蒂生长的慢性淋巴细胞白血病则呈现的肿瘤细胞多样性较弱。

正是由于全外显子组排序的信息，研究人员得以在每一位白血病患者的血样中判定细胞亚种群（subpopulations）的生长速率——而这些细胞亚种群的判定则是基于位于自身内突变的子集，包括驱动突变（drivers mutations）。这些测算方法清晰地证实了如下假定：与缺少这些假定驱动突变的群体相比，科学家们持高度怀疑态度的、对慢性淋巴细胞白血病生长起关键作用的突变，确实为含有这些突变的亚种群提供了生长加速的优势。这些研究进一步证实：在慢性淋巴细胞白血病的早期发展阶段，其肿瘤细胞的基因就记录了疾病最终发展的过程模式。Wu博士指出：“根据一组预先决定的基因指令（genetic instructions），倘若疾病的过程无法经治疗处理而有所改变，久而久之，慢性淋巴细胞白血病生长的速率和模式似乎呈“筋疲力竭”状。”

“我们的发现——大量驱动突变的存在加速慢性淋巴细胞白血病生长的速率——是具有信服力的证据，因为这些驱动突变确实赋予了细胞以一种生长优势，从而它们确实“驾驭了”疾病。” 供职于丹娜—法伯癌症研究所、博德研究所及维也纳医科大学的Michaela Gruber博士（Michaela Gruber, MD, PhD）表示。Gruber博士亦是该研究的联合领导作者。

与Gruber博士和Bozic博士一同作为联合领导作者的还有Ignaty Leshchiner博士（Ignaty Leshchiner, PhD）和Dimitri Livitz，两位都是Getz博士在博德研究所带领的癌症基因组计算分析组（Cancer Genome Computational Analysis group）的研究员；此外，他们和Bozic博士一同开发了如下方法：对癌细胞群体可能出现的系统发育关系进行联合建模（如：在癌症进化的过程中，对每一个亚种群的历史和彼此之间的关系进行描述），并且将生长速率与亚克隆特异性遗信息（subclone-specific genetic information）加以整合。Leshchiner博士说道：“对亚克隆所有具有可能性的亲—子代关系进行建模是至关重要的，如此，我们才能准确地把生长速率的差异归因于驱动突变。”

Bozic博士作出总结：“我们把临床数据与计算和数学建模结合在一起，从而证明了很多慢性淋巴细胞白血病的生长遵循着特殊的数学方程式——指数式及逻辑斯蒂式——每一种方程式都与其独特的遗传学及临床结果相关。我们将肿瘤负荷和全外显子组排序数据整合，这赋予了我们对个体慢性淋巴性白血病中不同肿瘤亚种群的生长速率进行量化的能力，而在未来，这种方法论具有启发个体化治疗的潜力。”

该研究的首席作者如下：来自丹娜—法伯、博德研究所和维也纳医科大学（Dana-Farber, the Broad Institute, and the Medical University of Vienna）的Michaela Gruber, MD, PhD；来自华盛顿大学（University of Washington）的Ivana Bozic, PhD；来自博德研究所（Broad Institute）的 Ignaty Leshchiner, PhD和 Dimitri Livitz。

该研究联合作者名单如下：来自丹娜—法伯的Kristen Stevenson, MS, Oriol Olive, Reaha Goyetche, Stacey M. Fernandes, Jing Sun, PhD, Wandi Zhang和 Donna Neuberg, ScD；来自丹娜—法伯及布莱根与妇女医院（Dana-Farber and Brigham and Women’s Hospital） 的Jennifer R. Brown, MD, PhD；来自加州大学圣地亚哥穆尔斯癌症中心（University of California at San Diego Moores Cancer Center）的Laura Rassenti, PhD和Thomas J. Kipps, MD, PhD；来自博德研究所（Broad Institute）Daniel Rosebrock, Amaro Taylor-Weiner, Chip Stewart, Alicia Wong和Carrie Cibulskis；来自哈佛大学（Harvard University）的Johannes G. Reiter, PhD, Jeffrey M. Gerold, PhD和 Martin A. Nowak, PhD；来自伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所（Barts Cancer Institute, Queen Mary, University of London）的John G. Gribben, MD, DSc；来自霍夫斯特拉北岸-LIJ医学院（Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine）的Kanti R. Rai, MD；以及来自MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的Michael J. Keating。

该研究由以下机构赞助支持：美国国家癌症研究所（National Cancer Institute (grants 5P01CA081534-14, 1R01CA155010-01A1, P01CA206978, U10CA180861)）、慢性淋巴细胞白血病国际研究基金会（ the CLL Global Research Foundation）、美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute (grant 1RO1HL103532-0)）、欧盟玛丽-居里国际外向奖学金（a Marie-Curie International Outgoing Fellowship from the European Union (PIOF-2013-624924)）以及白血病和淋巴瘤学会（the Leukemia and Lymphoma Society）。

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